Izraz "trofoblastna bolezen" se nanaša na sorodne oblike patološkega stanja trofoblasta: preprost hidatiformni mol, invazivni hidatiformni mol, horiokarcinom, tumor ležišča posteljice in epiteloidni trofoblastni tumor. Invazivni madež, horiokarcinom, tumor posteljice in epiteloidni tumor so vsi maligni trofoblastni tumorji.

Maligni trofoblastni tumorji ali trofoblastične neoplazije so tumorji, ki so edinstveni po svojem biološkem obnašanju in kliničnih manifestacijah, za katere je značilna visoka stopnja malignosti, hitre oddaljene metastaze in visoka stopnja ozdravitve samo s kemoterapijo, tudi z oddaljenimi metastazami.

Epidemiologija
V Rusiji ni podatkov o pogostosti odkrivanja različnih oblik trofoblastne bolezni.V Evropi se TN pojavi pri 0,6-1,1:1000 nosečnosti, v ZDA - pri 1:1500 nosečnosti, v Aziji in Latinski Ameriki - 1: 200 nosečnosti, na Japonskem - 2:1000 nosečnosti.

Incidenca različnih oblik tuberkuloze po podatkih enega največjih trofoblastnih centrov (medregionalni center v Sheffieldu, Združeno kraljestvo): popolni mol - 72,2%, delni mol - 5%, horiokarcinom - 17,5%, druge oblike - 5,3%.

Histološka klasifikacija trofoblastnih neoplazij:
Drsnik z mehurčki (9100/0):
- popolni mol (9100/0);
- delni hidatidiformni mol (9103/0);
- metastatski hidatidiformni mol (9103/1).

Invazivni hidatidiformni mol (9100/1).
horiokarcinom 9100/3).
Trofoblastni tumor posteljice 9104/1).
Epiteloidni trofoblastni tumor (9105/3).

Etiologija in patogeneza
Trofoblastna bolezen je vedno posledica genetskih motenj nosečnosti, pri kateri pride do oploditve manjkajočega ali inaktiviranega jedra jajčeca z dvema semenčicama (s tvorbo kromosomov 46XX, 46XY) ali pa pride do podvajanja očetovega genskega materiala.

Posledično se iz mezoderma zarodka razvije cistični mol. Popoln hidatiformni mol izhaja v celoti iz očetovega genoma; fetalni eritrociti so odsotni. Nasprotno pa delni hidatidiformni madež vsebuje očetov in materin material. Običajno se dva očetova haploidna niza kromosomov združita z enim materinim nizom, da tvorita popolno triploidijo. Najpogostejši kariotip je 69XXX, vendar imajo nekateri delni hidatidiformni madeži kariotip 69XXY, kar kaže na oploditev z dvema semenčicama. Vsi kariotipi, ki jih najdemo v delnem hidatiformnem molu, vsebujejo haploiden materinski nabor kromosomov in več očetovskih naborov. Za delni hidatidiformni mol so značilni makroskopski ali histološki znaki razvoja ploda v obliki fetalnih eritrocitov. Patološki znaki delnega hidatiformnega madeža so lahko subtilni in zato slabo diagnosticirani. Obstaja lokalna ali različna stopnja hidropične distrofije resic z neenakomernimi robovi in ​​trofoblastnimi vključki.

V nasprotju s popolnim hidatiformnim molom je lokalna proliferacija trofoblasta šibko izražena. Z delnim hidatiformnim madežem so fetalni eritrociti v posodah resic ali najdemo neživi plod, katerega starost redko presega 20 tednov nosečnosti.Nasprotno, difuzni edem resic je značilen za popoln hidatiformen mol, pogosto z nastankom centralne cisterne. Obstaja difuzna proliferacija trofoblasta, ki se razlikuje po obsegu. Histološki znaki fetalnega jajčeca so odsotni. Pri bolnikih s popolnim hidatiformnim madežem je začetna raven β-horionskega gonadotropina v serumu višja kot pri bolnikih z delnim hidatiformnim madežem.

Za trofoblastno bolezen sta značilna dva različna biološka procesa: obstojnost trofoblastnih celic v materinem telesu po koncu nosečnosti (pojav, ki ga najpogosteje opazimo po delnem ali popolnem hidatiformnem madežu) in trofoblastna malignost (invazivni hidatiformni madež, horiokarcinom, tumor posteljice). , epiteloidni tumor).

Maligna transformacija elementov trofoblasta (cito-, sinciciotrofoblast, vmesne celice) se lahko pojavi tako med nosečnostjo (normalna in zunajmaternična) kot po njenem zaključku (porod, splav), najpogosteje pa se to zgodi po popolni mol.

Trofoblastna bolezen predstavlja 1 % onkoginekoloških tumorjev in prizadene predvsem ženske v rodni dobi. Po zdravljenju je reproduktivna funkcija velike večine mladih žensk ohranjena.

Preprečevanje
Preventiva še ni razvita.

Histološka oblika trofoblastičnega tumorja ima pomembno prognostično vrednost. Invazivni madež, horiokarcinom, tumor posteljice in epiteloidni tumor so vsi maligni trofoblastni tumorji.

drsnik z mehurčki
Vezikularni madež je najpogostejši med tumorji trofoblasta (1:1000 nosečnosti). Cistični drift je lokaliziran v maternici (manj pogosto - v jajcevodu), pogosteje se pojavi pri mladih in starejših nosečnicah, v nizkem socialno-ekonomskem okolju. Obstajajo dokazi o vplivu pomanjkanja beljakovin, vitamina A v hrani na povečanje pogostnosti hidatidiformne mole. Cistični drs nima invazivne rasti, ne metastazira. Stopnja ozdravitve je 100 %.

Imeti hidatiformni madež v anamnezi poveča tveganje za pojav v prihodnosti za 10-krat v primerjavi z ženskami, pri katerih hidatiformni madež še nikoli ni bil diagnosticiran. Ponavljajoči hidatidiformni madež poveča tveganje za nastanek malignih trofoblastnih tumorjev.

Obstajata dve vrsti cističnih odmikov: popolni in delni. Najpogostejša oblika hidatiformnega madeža je popolni hidatiformni madež.

Popolni hidatidiformni mol se odkrije pri 11-25 tednih nosečnosti, pogosteje je diploiden, vsebuje kromosomski niz 46XX, oba kromosoma sta očetova. V 3-13% je kombinacija očetovih kromosomov 46XY. Maligna transformacija se pojavi v 6,8 - 20% primerov, pri 46XY - pogosteje se razvije metastatski tumor.

Delni hidatiformni madež predstavlja 25-74 % vseh hidatiformnih madežev. Možno je odkriti v obdobju od 9 do 34 tednov nosečnosti. Prej je veljalo, da delni hidatiformni mol ni maligni. Trenutno je dokazana možnost maligne transformacije (2,5-5%).

Glavni klinični simptomi hidatidiformnega madeža se običajno diagnosticirajo pred 18. tednom nosečnosti:
- krvavitev iz nožnice (več kot 90%);
- velikost maternice je večja od gestacijske starosti (v 50%);
- Dvostranske tekaluteinske ciste 8 cm ali več (20-40%).

S cističnim odnašanjem je možen razvoj različnih zapletov:
- neukrotljivo bruhanje nosečnic (20-30%);
- arterijska hipertenzija, preeklampsija (10-30%);
- pojavi hipertiroidizma: topla koža, tahikardija, tremor, povečanje ščitnice (2-7%);
- ruptura cist jajčnikov, krvavitev, infekcijski zapleti;
- trofoblastna embolizacija se pojavi pri 2-3% bolnikov z akutnimi respiratornimi motnjami (kašelj, tahipneja, cianoza) z velikostjo maternice 20 tednov ali več; pogosto se razvije po 4 urah po evakuaciji cističnega odnašanja;
- diseminirana intravaskularna koagulacijska anemija

Najpogosteje opisani zapleti se pojavijo pri popolnem hidatiformnem madežu. Trenutno se zaradi izboljšanja ultrazvočne diagnostike (ultrazvok) hidatidiformni madež odkrije precej zgodaj, zgoraj navedeni zapleti pa se pojavljajo veliko manj pogosto.

Diagnoza hidatidiformnega madeža temelji na naslednjih merilih:
- ocena kliničnih simptomov med nosečnostjo;
- ultrazvočna računalniška tomografija medeničnih organov;
- določanje serumske ravni β-horionskega gonadotropina (med normalno nosečnostjo je vrh človeškega kroničnega gonadotropina pri 9-10 tednih, ne višji od 150.000 mIU / ml, čemur sledi zmanjšanje ravni).

Taktika zdravnika s hidatidiformnim molom:
- vakuumska evakuacija hidatiformnega madeža s kontrolno akutno kiretažo;
- histološki pregled materiala;
- bolniki z Rh-negativno krvjo in delnim hidatiformnim molom morajo prejeti anti-Rh imunoglobulin;
- naknadno - skrbno spremljanje 1 leto.

Medicinske indukcije poroda z oksitocinom ali prostaglandini in histerotomije za izpraznitev madeža se ne sme izvajati. Za to taktiko je značilna znatna izguba krvi in ​​povečano tveganje trofoblastne malignosti.

Histerektomija hidatiformnega madeža ni profilaksa za nastanek malignega tromboplastičnega tumorja v prihodnosti!

Kombinacija ploda s hidatidiformnim odmikom je precej redka: 1 primer na 22.000.100.000 nosečnosti. Znano je, da je tveganje za maligne tromboplastične tumorje večje med nosečnostjo s prisotnostjo ploda in hidatiformnega madeža, zapletenega in dokončanega pred 12. tednom. Tveganje za maligne tromboplastične tumorje je manjše pri podobnih bolnicah, katerih nosečnost se podaljša po drugem trimesečju.

Podaljšanje nosečnosti je možno na zahtevo ženske med nosečnostjo hkrati s cističnim molom! Med nosečnostjo se ponavljajo ultrazvočni pregledi, da se izključijo malformacije ploda. Prikazani so določitev kariotipa ploda, radiografija prsnega koša za izključitev metastaz in dinamični nadzor ravni človeškega kroničnega gonadotropina. Z normalnim kariotipom ploda, izključitvijo glavnih malformacij njegovega razvoja in odsotnostjo metastaz se lahko dovoli podaljšanje nosečnosti, če se ne pojavijo zapleti, ki narekujejo potrebo po zgodnjem porodu. Po porodu je treba opraviti histološki pregled posteljice in dinamično študijo ravni humanega horionskega gonadotropina (kot po odstranitvi madeža).

Spremljanje po odstranitvi madežev:
- tedenska študija serumske ravni β-hCG do 3 zaporednih negativnih rezultatov, nato mesečno - do 6 mesecev, nato 1-krat v 2 mesecih - naslednjih 6 mesecev;
- USCT medeničnih organov - 2 tedna po evakuaciji madeža, nato mesečno, dokler se raven horionskega gonadotropina ne normalizira;
- RTG pljuč po evakuaciji madeža, nato po 4 in 8 tednih z dinamičnim zmanjšanjem x;
- obvezno vzdrževanje pacientovega menograma vsaj 3 leta po hidatiformnem madežu;
- tisti, ki niso zapleteni s torzijo ali rupturo tekaluteinske ciste, so podvrženi ultrazvočnemu nadzoru.

Značilnosti spremljanja ravni humanega horionskega gonadotropina po odstranitvi hidatidiformnega madeža. Običajno se raven β-hCG normalizira 4-8 tednov po evakuaciji madeža. Povišana raven humanega horionskega gonadotropina po 8 tednih lahko kaže na razvoj malignega trombocitopeničnih tumorjev, kar zahteva obvezen ponoven pregled bolnika (ginekološki pregled, ultrazvok medeničnih organov in radiografija pljuč).

Profilaktična kemoterapija po odstranitvi hidatiformnega odmika z dinamičnim znižanjem ravni horionskega gonadotropina na normalno vrednost se ne izvaja. Izjema so bolniki, pri katerih spremljanje po odstranitvi hidatiformnega madeža ni možno. Priporočljivo je, da izvedejo 3 tečaje kemoterapije v standardnem režimu metotreksata, levkovorina za profilaktične namene. Zdravljenje izvaja onkolog. Kontracepcija in prognoza. Kontracepcija je obvezna 1 leto po normalizaciji ravni humanega horionskega gonadotropina, po možnosti s peroralnimi kontraceptivi. Takojšnja ozdravitev po odstranitvi hidatiformnega madeža je 80%, v 20% je možen razvoj malignega trombocitopeničnega tumorja.

Maligni trofoblastni tumorji se razvijejo v 50% po hidatiformnem molu, v 25% po normalni nosečnosti in porodu, v 25% po splavu in zunajmaternični nosečnosti. Z večanjem števila nosečnosti se povečuje tveganje za razvoj OST.

Invazivni hidatiformni madež se lahko pojavi sočasno z enostavnim (abdominalnim) hidatiformnim madežem. Morfološka potrditev invazivnega madeža je možna le v oddaljeni maternici ali metastatskem žarišču (znaki invazije resic v miometrij in druga tkiva). Za invazivni hidatidiformni mol je značilna prisotnost edematoznih horionskih resic, odsotnost embrionalnih žil in invazija proliferirajočih elementov cito- in sinciciotrofoblasta v miometrij. Tumor ima sposobnost hitre in globoke invazije miometrija in lahko povzroči hudo intraperitonealno krvavitev.

Klinične značilnosti invazivnega madeža:
- tumor je običajno lokalen, invaziven in metastazira v 20-40% predvsem v nožnico, vulvo, pljuča;
- veliko pogosteje kot pri preprostem hidatidiformnem molu se preoblikuje v horiokarcinom;
- Možna je spontana regresija tumorja;
- glavni klinični marker - β-hCG;
- glavna metoda vizualizacije tumorja je USCT;

- prognoza: ozdravitev - 100%.

Trofoblastni horiokarcinom
Trofoblastni horiokarcinom je predstavljen z mešano strukturo epitelija trofoblasta, z elementi cito-, sinciciotrofoblastnih in vmesnih celic, resice so odsotne. Za tumor je značilna hitra in globoka invazija v okoliška tkiva in žilne stene. Hitro rast tumorja spremlja obsežna osrednja nekroza z ohranitvijo živih celic vzdolž periferije.

Klinične značilnosti trofoblastnega horiokarcinoma:
- pride do 1:20.000 nosečnosti (1:160.000 normalnih porodov, 1:15.380 splavov, 1:5.330 zunajmaterničnih nosečnosti, 1:40 hidatidiformnih odmikov);
- hitra rast primarnega tumorja, globoka invazija v steno maternice z uničenjem slednjega; krvavitev;
- visoka pogostnost metastaz v oddaljene organe (pljuča - 80%, vagina - 30%, medenični organi - 20%, jetra, možgani - 10%, vranica, želodec, ledvice - 5%);
- prvi klinični simptomi - krvavitev ali odkrivanje oddaljenih metastaz;
- visoka občutljivost na kemoterapijo;
- prognoza: ozdravitev v 90% primerov s pravočasno in ustrezno kemoterapijo.

Trofoblastni tumor posteljice
Trofoblastni tumor ležišča posteljice je redek nevilozni tumor, ki nastane na placentnem delu trofoblasta, predvsem iz celic sinciciotrofoblasta. Zanj je značilna infiltracijska rast s prodiranjem v steno krvnih žil in zamenjavo njihovih gladkomišičnih elementov s hialinskim materialom. Pogosto se pojavi z uničenjem serozne membrane maternice in masivno krvavitvijo. Za tromboplastični tumor posteljice je značilno rahlo zvišanje ravni humanega horionskega gonadotropina, bolj informativno je določanje placentnega laktogena v krvnem serumu in imunohistokemična študija odstranjenih tkiv s placentnim laktogenom.

Klinične značilnosti trofoblastnega tumorja posteljice:
- v 95% primerov se pojavi po porodu;
- pogosteje - trden tumor, ki raste v lumnu maternične votline, napada miometrij in serozno membrano maternice, pa tudi sosednje organe;
- nepredvidljiv klinični potek: v 90% ali regredira ali je ozdravljiv, v 10% primerov metastazira, je slabo občutljiv na standardno kemoterapijo;
- optimalno zdravljenje primarnega tumorja - histerektomija; z metastatskimi lezijami - kemoterapija.

Epiteloidni trofoblastni tumor
Epiteloidni trofoblastni tumor - najredkejši tromboplastični tumor, razvije se iz vmesnih celic trofoblasta, za katerega je značilna odsotnost resic, kopičenje atipičnih mononuklearnih trofoblastnih celic in elementov sinciciotrofoblasta, podobnih epitelijskih celic. Mikroskopija vizualizira "otoke" trofoblastičnih celic, ki so obdane z obsežno nekrozo in medsebojno povezane s strukturami, podobnimi hialinu, kar ustvarja vzorec "geografskega zemljevida". Imunohistokemična študija je pokazala, da je bil ETO pozitiven na α-inhibin, citokeratin, epidermalni rastni faktor, le osrednji del tumorja pa je bil pozitiven na placentni laktogen in humani horionski gonadotropin. Za tumor je značilna nodularna oblika rasti z invazijo v miometrij, brez žarišč nekroze in krvavitev.

Klinične značilnosti epiteloidnega trofoblastnega tumorja:
- tumor je pogosteje lokaliziran v fundusu maternice, istmusu ali sluznici cervikalnega kanala (slednja lokalizacija lahko simulira sliko raka cervikalnega kanala);
- klinične manifestacije se pogosto razvijejo v rodni dobi, vendar je možno - v kasnejšem starostnem obdobju, leta po zadnji nosečnosti;
- možna manifestacija bolezni v obliki oddaljenih metastaz (brez znakov primarne poškodbe maternice);
- za diferencirano diagnozo je potrebno preučiti serumsko raven horionskega hormona, histološko in imunohistokemično preiskavo odstranjenih tkiv;
- optimalno zdravljenje: kirurška odstranitev primarnega tumorja in kemoterapija;
- prognoza: težko predvidljiva.

Klinična slika
Klinična slika trombocitopenije je posledica morfološke oblike tumorja.

Diagnostika
Trenutno diagnoza malignih trofoblastnih tumorjev temelji na številnih merilih. Med njimi so najpomembnejši pri postavitvi diagnoze.

Anamneza
Zgodovina nosečnosti, ki se je končala s porodom, splavom (umetnim ali spontanim), vključno z zunajmaternično. Tumor se lahko pojavi tudi med nosečnostjo v razvoju. Toda pogosteje se OST razvije po hidatiformnem madežu.

Pritožbe
Velika večina žensk v rodni dobi se pritožuje zaradi menstrualnih nepravilnosti (amenoreja, aciklične krvavitve, oligomenoreja, krvavitve iz maternice različne intenzivnosti in trajanja). Podatki bolničinega menograma po koncu nosečnosti so lahko koristni podatki za pravočasno diagnozo bolezni.

Bolj redke so pritožbe zaradi bolečine v spodnjem delu trebuha, v prsih, kašlja, hemoptize, glavobola, različnih manifestacij toksikoze nosečnic, možna je tirotoksikoza. Z lokalizacijo hidatidiformnega madeža ali OST v jajcevodu lahko poči z razvojem hemoragičnega šoka, kar zahteva nujno kirurško oskrbo. Predrtje stene maternice s tumorjem spremljajo tudi hemodinamične motnje, akutni bolečinski sindrom in zahteva nujno kirurško poseganje. Včasih bolniki neodvisno odkrijejo vaginalne metastaze ali tumor v majhni medenici, otipljiv skozi sprednjo trebušno steno.

Podatki o pregledu
Med ginekološkim pregledom lahko zaznate povečanje velikosti maternice, neskladje med njihovo gestacijsko starostjo in dnevom po porodu. Z dvoročnim ginekološkim pregledom je možno pretipati tumorske tvorbe v steni maternice, v mali medenici, v nožnici (pogosto jih odkrijemo pri ogledu v ogledalu). Patognomonični znak trombocitopenije je odkrivanje tekaluteinskih cist jajčnikov pri bolniku, pogosto zelo velikih. V zvezi s tem obstaja nevarnost torzije noge ciste z razvojem klinike "akutnega trebuha".

Zunanje manifestacije bolezni se lahko pojavijo le z znatnim širjenjem tumorja in dolgotrajnim potekom bolezni. Splošno stanje bolnika praviloma ni moteno, z izjemo redkih opazovanj pri bolnikih s precejšnjim širjenjem tumorja (masivna poškodba pljuč, možganov, jeter in drugih organov).

Instrumentalne raziskave
Morfološka študija. Za zgodnje odkrivanje trombocitopenije je pri ženskah v rodni dobi potreben natančen morfološki pregled odstranjenih tkiv (pri kiretaži maternične votline, izrezu tvorb v steni nožnice itd.). Morfološki material je treba ohraniti v obliki parafinskih blokov, kar omogoča izvedbo dodatnih (imunohistokemičnih) študij, če je potrebno za pojasnitev diagnoze. Študija serumske ravni β-podenote horionskega gonadotropina. Vsako zvišanje ravni humanega horionskega gonadotropina, ki ni povezano z razvojem nosečnosti, kaže na pojav trombocitopenije. Diagnostična občutljivost humanega horionskega gonadotropina pri trombocitopeniji je blizu 100 %.

Diagnoza trombocitopenije med nosečnostjo povzroča določene težave. Eno od diagnostičnih meril je lahko odsotnost znižanja ravni horionskega hormona v krvnem serumu po 12. tednu nosečnosti. Priporočljivo je oceniti dinamiko rasti α-fetoproteina s povečano stopnjo humanega horionskega gonadotropina, katerega raven se običajno začne postopno povečevati od 11. tedna. Če po 11. tednu nosečnosti naraste raven horionskega hormona in se zniža raven AFP, lahko pomislimo na pojav trombocitopenije. Hkrati je lahko koncentracija humanega horionskega gonadotropina v krvnem serumu večkrat višja od norme, ki ustreza temu obdobju.

Študija placentnega laktogena v serumu je uporabna v primerih suma na TOPL ali ETO - redke trofoblastne neoplazije, za katere je značilna nizka raven humanega horionskega gonadotropina, tudi ob razširjenem procesu in pomembni ekspresiji. Ti odnosi so osnova diferencialne diagnoze. Toda najbolj informativna v tem primeru je imunohistokemijska študija.

Ultrazvočna računalniška tomografija pri diagnozi primarnega tumorja maternice, skupaj z določanjem ravni humanega horionskega gonadotropina, je obvezna, zelo informativna in popolnoma dostopna raziskovalna metoda.

Uporaba visokofrekvenčnih transvaginalnih senzorjev omogoča odkrivanje trofoblastnega tumorja (z najmanjšim premerom 4 mm) že na prvi stopnji bolnikovega pregleda, kar popolnoma odpravi potrebo po invazivnih raziskovalnih metodah: ponavljajoča se kiretaža, laparoskopija, histeroskopija. , angiografija medenice. USCT vam omogoča hitro in učinkovito diagnosticiranje metastaz v organih majhne medenice, trebušne votline in retroperitonealnega prostora.Trenutno sta glavna stebra zgodnje diagnoze OST določitev serumske ravni β-hCG in USCT.

FIGO in WHO priporočata naslednje metode za diagnosticiranje metastaz OST:
Za diagnozo pljučnih metastaz in določanje stopnje bolezni - rentgensko slikanje prsne votline. Uporabimo lahko tudi rentgensko računalniško tomografijo pljuč.
Metastaze v jetrih (in drugih organih trebušne votline in retroperitonealnega prostora) se diagnosticirajo s pomočjo CT ali USCT.
Diagnozo cerebralnih metastaz izvajamo s slikanjem z magnetno resonanco ali CT s kontrastom.

Rentgenski pregled pljuč je sestavni del začetnega pregleda bolnikov z razvojem trombocitopenije.

Najpogostejša je metastaza trofoblastnih tumorjev v pljuča, do 80 %. Glede na stopnjo širjenja lahko metastaze v pljučih določimo v obliki posameznih žarišč, žariščnih senc ali več metastaz do popolne lezije pljučnega tkiva.

Rentgenska računalniška tomografija je zelo informativna metoda za diagnosticiranje pljučnih metastaz, metastaz OST v parenhimskih organih, mediastinumu in retroperitonealnem prostoru ter metastaz OST v možganih.

V skladu s konsenzom, ki so ga sprejeli kliniki svetovnih trofoblastnih centrov, je CT možganov obvezen za vse bolnike z visokim tveganjem za odpornost na TO, ki imajo metastaze v pljučih in drugih organih.

Magnetna resonanca se najpogosteje uporablja za diagnosticiranje metastaz OST v možganih. Diagnostična vrednost slikanja z magnetno resonanco je veliko boljša od CT, zlasti če se izvaja s kontrastom. Pozitronska emisijska tomografija - nova metoda raziskovanja bolnikov s trofoblastnimi tumorji. Pozitronska emisijska tomografija omogoča odkrivanje tumorskih žarišč, ki jih standardne raziskovalne metode v posameznih opazovanjih niso odkrile.

Merila za diagnozo "trofoblastične neoplazije":
- plato ali zvišanje ravni β-hCG v krvnem serumu po odstranitvi hidatidiformnega madeža v 3 zaporednih študijah v 2 tednih (1, 7, 14 dni študije);
- povišane vrednosti humanega horionskega gonadotropina 6 ali več mesecev po odstranitvi hidatiformnega madeža;
- histološka verifikacija tumorja Najzgodnejši znak razvoja trofoblastnega tumorja je zvišanje serumske ravni β-hCG med dinamično kontrolo pri bolnicah z anamnezo nosečnosti.

Vsem ženskam z različnimi menstrualnimi motnjami in nosečnostjo je treba določiti serumsko raven humanega horionskega gonadotropina!

Diferencialna diagnoza
Diferencialno diagnozo trombocitopenije je treba opraviti z naslednjimi pogoji:
- normalna nosečnost;
- zunajmaternična nosečnost;
- grozeči in začetni spontani splav;
- ostanki jajčeca po umetnem splavu;
- poporodni endometritis;
- tumor telesa maternice;
- otekanje vagine;
- tumor jajčnikov;
- disfunkcija jajčnikov;
- pljučnica;
- primarni pljučni rak;
- tuberkuloza;
- primarni rak ledvic, jeter;
- možganski tumor;
- hemoragična kap.

Ultrazvočna CT in dinamična študija horionskega gonadotropina v serumu omogočata pravočasen sum na razvoj trombocitopenije (prvi znak je neskladje med nivojem horionskega gonadotropina in gestacijsko starostjo).

Pri ženskah v rodni dobi z anamnezo nosečnosti, če najdemo žariščne sence v pljučih, tumorje v možganih, jetrih, ledvicah in drugih organih, je vedno treba izključiti tumorje trofoblasta z določitvijo serumske ravni humanega horionskega gonadotropina. .

Indikacije za posvetovanje z drugimi strokovnjaki
Indikacije za posvetovanje z drugimi strokovnjaki so prisotnost simptomov, značilnih za ekstragenitalno lokalizacijo tumorja (metastaze v centralnem živčnem sistemu, v ledvicah, v steni želodca, jetrih itd.). Potreben posvet

Nadaljnje zdravljenje bolnikov po koncu zdravljenja vključuje obvezno spremljanje naslednjih kazalcev:
- raven humanega horionskega gonadotropina v serumu 1-krat v 2 tednih - prve 3 mesece, mesečno - do 6 mesecev, 1-krat v 2 mesecih - do enega leta; drugo leto - enkrat na 2-3 mesece; tretje leto - 1-krat v 6 mesecih;
- vzdrževanje bolnikovega menograma (v primeru menstrualnih nepravilnosti - študija horionskega gonadotropina);
- kontrola UZKT - 1-krat v 2 mesecih - do normalizacije ultrazvočne slike, nato - po indikacijah;
- rentgenski pregled pljuč - 1-krat na leto;
- slikanje z magnetno resonanco možganov (za bolnike s cerebralnimi metastazami) - 1-krat v 6 mesecih - 2 leti.

Nosečnost je dovoljena 1 leto po koncu zdravljenja - za bolnike s stopnjami bolezni; po 2 letih - bolniki s stopnjo IV.

Informacije za bolnike
Vedeti je treba, da je ob pravilnem in pravočasnem zdravljenju v specializirani ustanovi tuberkuloza v veliki večini primerov ozdravljiva, ne glede na stadij. Hkrati je mogoče ohraniti rodno funkcijo pri mladih bolnikih.

Napoved
Napoved za bolnike z majhnim tveganjem za odpornost na trombocitopenijo je ozdravitev v 100% primerov, za bolnike z visokim tveganjem za odpornost brez metastaz v centralnem živčnem sistemu in jetrih - ozdravitev v 90% primerov, s poškodbo jeter in možganov - zdravilo od 50 do 80% bolnikov . Stopnja ozdravitve pri bolnikih s ponavljajočo se OST je 75 %.

Trofoblastna (gestacijska) bolezen je splošni izraz za spekter z nosečnostjo povezanih proliferativnih nepravilnosti, ki izvirajo iz trofoblasta. Pomemben znak trofoblastične bolezni je nastanek lutealnih cist jajčnikov, ki jih opazimo v 50% primerov. Večina bolnikov ima dvostranske lutealne ciste, ki lahko dosežejo velike velikosti in zapolnijo celotno trebušno votlino.

Koda ICD-10

O01 Zdrs z mehurčki

Epidemiologija

Pogostnost trofoblastne bolezni ima določen geografski vzorec - od 0,36% v azijskih do 0,008% v evropskih državah (glede na število nosečnosti). Ta epidemiologija je povezana s kršitvijo imunskega statusa pri ženskah z velikim številom nosečnosti in kratkim intervalom med njimi. Vendar natančne razlage za to dejstvo še niso našli.

, , , , , , , , , , , ,

Simptomi trofoblastne bolezni

Glavni simptom trofoblastne bolezni - po amenoreji se pojavi krvavitev iz maternice, ki jo včasih spremlja sproščanje številnih mehurčkov s prozorno vsebino.

Drugi simptomi trofoblastne bolezni:

• izrazita zgodnja preeklampsija (slabost, bruhanje), preeklampsija;
• velikost maternice presega pričakovano gestacijsko starost;
• med vaginalnim pregledom - maternica ima tesno elastično konsistenco, daljšo od pričakovane nosečnosti;
• palpacija maternice (z velikimi velikostmi - brez znakov ploda);
• pomanjkanje srčnega utripa in gibanja ploda;
• odsotnost znakov ploda v maternični votlini (glede na ultrazvok);
• kvalitativno in kvantitativno odkrivanje horionskega gonadotropina v urinu in krvi (s cističnim odnašanjem raven horionskega gonadotropina presega njegovo hitrost med normalno nosečnostjo za 50-100 krat).
• bolečine v spodnjem delu trebuha z razvojem horionskega karcinoma;
• simptomi zaradi prevladujoče lokalizacije tumorskih metastaz (hemoptiza, nevrološki simptomi itd.).

Obrazci

Trofoblastna bolezen vključuje:

• mehurji,
• invazivni (maligni) odnašanje,
• horionski karcinom,
• trofoblastni tumor placentnega mesta.

, , , , , , , , , ,

drsnik z mehurčki

Za cistični odmik je značilen edem in povečanje placentnih resic s hiperplazijo obeh plasti trofoblasta. Ima dve različici - polno in delno; slednji se odlikuje po prisotnosti ploda ali njegovih delov, skupaj z nedotaknjenimi resicami.

Invazivni drift - cistični drift s kalitvijo miometrija, hiperplazijo trofoblasta in ohranitvijo placentne strukture resic.

Pri hidatiformnem molu se lahko luteinske ciste pojavijo v prvih 2 tednih. Njihova prisotnost je neugoden prognostični znak. V 3 mesecih opazimo povratni razvoj lutealnih cist. po odstranitvi hidatiformnega madeža.

Trofoblastni tumor placentnega mesta

Trofoblastni tumor na mestu placente nastane iz trofoblasta posteljice in je sestavljen pretežno iz celic citotrofoblasta, lahko je nizke in visoke stopnje malignosti.

horionski karcinom

Horionski karcinom, povezan z nosečnostjo, nastane iz cito- in sinciciotrofoblasta, to je iz obeh plasti trofoblasta, lokaliziran je najpogosteje v maternici, lahko se pojavi med in po zaključku normalne ali patološke nosečnosti (splav, spontani splav, porod, cistična zanašanje, zunajmaternična nosečnost). Pri zunajmaternični nosečnosti je lokalizirana v jajcevodu ali jajčniku, kar je izjemno redko. Horiokarcinom jajčnika se lahko razvije iz zarodnih celic, ni povezan z nosečnostjo in spada med zarodnocelične tumorje (tj. ni trofoblasten).

Makroskopsko je horiokarcinom lahko v obliki nodularnega tumorja, ki se nahaja na notranji površini maternične votline, intermuskularno, pod seroznim pokrovom ali v obliki difuznih izrastkov. Tumor je temno vijolične barve, mehke teksture, brez krvnih žil, velikosti od 0,5 do 12 ali več centimetrov. V večini primerov se nahaja submukozno.

Mikroskopsko ima horionski karcinom 3 histotipe: sincicijski, citotrofoblastni in mešani. Zanj je značilna invazija horionskega epitelija, obsežna polja nekroze in krvavitve, izolirani skupki Langhansovih celic.

, , , , , ,

Diagnoza trofoblastne bolezni

Diagnoza trofoblastne bolezni temelji na podatkih:

• zgodovina;
• klinični pregled;
• sevalne, histološke in hormonske raziskovalne metode.

Klinično pomembno: podrobna anamneza, ginekološki pregled z odkritjem cianoze sluznice nožnice in materničnega vratu, povečanje in občutljivost maternice, možne metastaze.

Diagnostika sevanja vključuje ultrazvok, dopplerografijo, angiografijo, slikanje z magnetno resonanco (MRI) in rentgensko računalniško tomografijo (CT).

Ultrazvok in dopplerografija sta informativna, enostavna, zanesljiva in ju je mogoče uporabiti za diagnosticiranje cističnih in invazivnih madežev in horionskega karcinoma ter metastaz v jetrih, ledvicah in jajčnikih. Ker so neinvazivni in neškodljivi, so nepogrešljivi pri spremljanju učinkovitosti kemoterapije. Kontrastna angiografija omogoča pojasnitev diagnoze horiokarcinoma, zlasti z negativnimi podatki histološke preiskave ostružkov endometrija in trofoblastnih hormonov.

, , , ,

Zdravljenje trofoblastne bolezni

Trofoblastna bolezen je ena redkih oblik malignih bolezni, za katero je značilna visoka stopnja ozdravljivosti s kemoterapijo tudi ob prisotnosti oddaljenih metastaz.

Glavna metoda zdravljenja trofoblastične bolezni je kemoterapija, ki se uporablja samostojno in v kompleksni terapiji. Pri kompleksnem zdravljenju nekaterih oblik trofoblastne bolezni se uporablja kirurška in radioterapija.

Načela zdravljenja hidatiformnega madeža

1. Vakuumska aspiracija ali odstranitev hidatidiformnega madeža s kiretažo maternice z dajanjem sredstev za krčenje maternice (intravenski oksitocin itd.).
2. Histerektomija z velikimi hydatidiform mole, znatno krvavitev, pomanjkanje pogojev za praznjenje maternice; ženska nenaklonjenost nosečnosti v prihodnosti. Jajčnikov s tekolutealnimi cistami ne odstranimo.
3. Po odstranitvi drsnika se opazovanje izvaja dve leti (spremljanje vsebnosti horionskega gonadotropina v urinu enkrat mesečno).
4. Profilaktična kemoterapija (metotreksat) po izpraznitvi hidatiformnega molu z uporabo vakuumske aspiracije se izvaja v naslednjih primerih: starost nad 40 let, neskladje med velikostjo maternice za pričakovano nosečnost, prisotnost lutealnih cist v obdobju hidatiforme. mol, povišane ravni horionskega gonadotropina več kot 20.000 i.e. / ml po 2-3 evakuacijah ali po kirurškem zdravljenju invazivnega mola, pomanjkanje dinamičnega nadzora ravni horionskega gonadotropina.

Načela zdravljenja horiokarcinoma

1. Kemoterapija 1. linije (metotreksat, aktinomicin D, klorambucil, 6-merkaptopurin, adriamicin, pripravki platine in alkaloidi).
2. Operacija. Indikacije: obilne krvavitve iz maternice, nagnjenost tumorja k perforaciji, velika velikost maternice, odpornost tumorja na tekočo kemoterapijo. Obseg operacije: pri mladih ženskah s tumorjem brez metastaz - ekstirpacija maternice brez dodatkov, po 40 letih - ekstirpacija maternice z dodatki.
3. Izvleček se naredi po 3 negativnih testih na horionski gonadotropin, opravljenih v presledku 1 tedna.
4. opazovanje. V 3 mesecih določanje titra horionskega gonadotropina (1-krat v 2 tednih), nato 2 leti 1-krat v 6 mesecih. Rentgen prsnega koša enkrat na 3 mesece. (med letom). Kontracepcijo (COC) priporočamo eno leto.

Izbira režima zdravljenja se trenutno izvaja ob upoštevanju tveganja za razvoj odpornosti tumorja na kemoterapijo po lestvici WHO.

Po lestvici WHO ločimo 3 stopnje tveganja za razvoj odpornosti: nizko (vsota točk je manjša od 5), zmerno (5-7 točk) in visoko (8 ali več točk).

Pri nizkem tveganju za razvoj rezistence tumorja na kemoterapijo (brez metastaz, majhen, do 3 cm, velikost materničnega tumorja, nizka raven hCG v serumu in trajanje bolezni manj kot 4 mesece) izvajamo monokemoterapijo prve izbire z metotreksatom oz. daktinomicin. Učinkovitost monokemoterapije se giblje od 68,7 do 100%.

Najzgodnejši znak odpornosti tumorja na kemoterapijo je odsotnost znižanja ali povečanja serumskega hCG v dveh ponovljenih analizah v presledku 1 tedna.

Lestvica WHO za določanje odpornosti horiokarcinoma na kemoterapijo

dejavnik tveganja	Število točk
Starost, leta
Posledice prejšnje nosečnosti	drsnik z mehurčki
Interval*, mesec
Raven HCG, IU / l
krvna skupina
Največji tumor, vključno z tumorjem maternice	Manj kot 3 cm		Več kot 5 cm
Lokalizacija metastaz		Vranica, ledvica	Gastrointestinalni trakt, jetra	možgani
Število metastaz
Prejšnja kemoterapija			1 zdravilo	2 citostatika ali več

• * Interval med koncem prejšnje nosečnosti in začetkom kemoterapije.
• ** Nizka raven humanega horionskega gonadotropina je lahko pri trofoblastnih tumorjih na mestu placente.

Za zdravljenje bolnikov z odpornimi oblikami tumorja se uporabljajo različne sheme kemoterapije (2. vrstica) s povečanjem odmerka uporabljenih zdravil in pogostnosti tečajev.

Z zmernim in visokim tveganjem za razvoj odpornosti tumorja (prisotnost metastaz, velikost tumorja je več kot 3 cm, visoka raven horionskega gonadotropina, trajanje simptomov je več kot 4 mesece, pojav bolezni takoj po porodu ), kombinirana polikemoterapija se uporablja po različnih shemah: MAC (metotreksat, daktinomicin, klorambucin) ; EMA-SO (etopozid daktinomicin, metotreksat, vinkristin, ciklofosfamid, levkovorin), CHAMOSA (hidroksiurea, daktinomicin, metotreksat, levkovorin, vinkristin, ciklofosfamid, doksorubicin); PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), ENMMAC (etopozid, hidroksiurea, daktinomicin, metotreksat, vinkristin). Najučinkovitejša in manj toksična kombinacija zdravil 2. linije je shema EMA-CO.

Za zdravljenje rezistentnih tumorskih žarišč je pomembna kombinacija njihove kirurške odstranitve in kemoterapije 2. linije. Z oddaljenimi metastazami v možganih se kombinirana polikemoterapija izvaja v kombinaciji z radioterapijo za celotne možgane; radioterapija je možna z metastazami v parametriju.

Tako sta kirurško zdravljenje in radioterapija dodatni metodi zdravljenja.

Preprečevanje

Klinični pregled bolnikov po cističnem driftu se izvaja 4 leta. Namenjena je zgodnji diagnostiki morebitnega horionskega karcinoma in vključuje: spremljanje menstrualnega ciklusa, kontracepcijo 2 leti, splošni pregled in ginekološki pregled, določanje nivoja hCG v krvnem serumu I na 2 tedna. do normalizacije indikatorjev in nato vsakih 6 tednov. v prvih šestih mesecih, nato vsakih 8 tednov. v naslednjih 6 mesecih.

1-krat v 4 mesecih. - v drugem letniku ter enkrat letno v tretjem in četrtem letniku; Ultrazvok medeničnih organov in radiografija pljuč po 2 tednih. po evakuaciji cističnega zanašanja in nato 1-krat na leto prvi dve leti. Bolnikom, ki so prejemali profilaktično kemoterapijo po hidatidiformnem molu, se priporoča naslednja obdobja spremljanja: prve 3 mesece. - 1-krat v 2 tednih, nato 3 mesece. - mesečno, nato - po določeni shemi.

Zdravniški pregled bolnikov s horionskim karcinomom se izvaja 5 let in vključuje tudi vzdrževanje menograma, kontracepcijo 2 leti, splošni pregled s študijo mlečnih žlez, ginekološki pregled, določanje ravni hCG v krvni serum mesečno v prvem letu, 1-krat v 3 mesecih. 2 leti, 1-krat v 4 mesecih v tretjem letniku in 2-krat na leto v četrtem in petem letu, nato 1-krat na leto. Ultrazvok medeničnih organov in radiografija ali CT pljuč 1-krat v 2 mesecih. v prvem letu in nato 1-krat na leto med dispanzerskim opazovanjem.

, , , , , , [

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

Raziskovalni inštitut za porodništvo in ginekologijo. PREJ. Otta SZO RAMS, Sankt Peterburg, Ruska federacija

Celice materinega imunskega sistema in celice trofoblasta: "konstruktivno sodelovanje" za dosego skupnega cilja

Pregled predstavlja trenutne podatke o spremembah morfofunkcionalnih lastnosti trofoblasta med nosečnostjo, učinek citokinov, ki jih proizvajajo celice mikrookolja, vklj. materinih levkocitov, na funkcionalno stanje trofoblasta; opisane so značilnosti interakcije trofoblasta s celicami materinega imunskega sistema med fiziološko nosečnostjo in med nosečnostjo, zapleteno s preeklampsijo. To delo je bilo podprto s štipendijo predsednika Ruske federacije št. NSh-131.2012.7, štipendijo RFBR št. 13-04-00304A.

Ključne besede: trofoblast, citokini, limfociti, NK celice, makrofagi, preeklampsija.

(Bilten RAMN. 2013; 11:12-21)

Uvod

Nosečnost je edinstven primer soobstoja tkiv različnega genetskega izvora v enem organizmu. Implantacija blastociste je posledica medceličnih interakcij celic trofoblasta z endometrijem maternice. Fetalne trofoblastne celice se v stiku s tkivi materinega telesa diferencirajo v različne populacije trofoblastnih celic, opravljajo različne funkcije med razvojem posteljice in so pod vplivom celic imunskega sistema, ki so med nosečnostjo v presežku prisotne v decidui in posteljici.

Celice materinega imunskega sistema igrajo pomembno vlogo pri oblikovanju imunološke tolerance v sistemu mati-plod, pripravi endometrija za implantacijo blastociste, vzpostavitvi stika med blastocisto in endometrijem maternice, nastanku posteljice in posledično zagotavljanje ustreznega delovanja posteljice ter zaščite ploda pred patogeni. Študija razvoja človeške placente je povezana z nedostopnostjo materiala, kompleksnostjo reprodukcije procesov, ki se pojavljajo in vivo v pogojih in vitro. Trenutno se je nabralo nekaj znanja o vzorcih razvoja celic trofoblasta in sodelovanju celic imunskega sistema pri tvorbi posteljice in interakcijah.

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

D.O. Severozahodna podružnica raziskovalnega inštituta za porodništvo in ginekologijo Ott pri Ruski medicinski akademiji

znanosti, St. Petersburg, Ruska federacija

Celice imunskega sistema matere a^ Trofoblastne celice: konstruktivno sodelovanje za doseganje skupnega namena

V tem pregledu so navedeni sodobni podatki o spremembi morfo-funkcionalnih lastnosti trofoblasta med nosečnostjo, pa tudi o vplivu citokinov, ki jih proizvajajo celice mikrookolja, vključno z levkociti matere, na nefunkcionalno stanje trofoblasta. Opisane so značilnosti interakcije med trofoblastom in imunskimi celicami matere v fiziološki nosečnosti in v nosečnosti, zapleteni s preeklampsijo. Ključne besede: trofoblast, citokini, limfociti, naravne celice ubijalke, makrofagi, preeklampsija.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 11:12-21)

AKTUALNA VPRAŠANJA PORODNIŠTVA IN GINEKOLOGIJE

s celicami trofoblasta. Pri nekaterih patologijah nosečnosti, na primer pri preeklampsiji, pride do lokalnih motenj v delovanju celic trofoblasta in celic imunskega sistema, vendar je to področje znanja še vedno premalo raziskano.

Spremembe morfofunkcionalnih lastnosti trofoblasta med nosečnostjo

Po adheziji blastociste na endometrij se začne diferenciacija trofoektodermnih celic, pri čemer nastaneta dve vrsti trofoblastnih celic - sincicio- in citotrofoblast (slika), ki se razlikujejo po morfoloških in funkcionalnih značilnostih (tabela 1). Vilozno drevo ima zunanji ovoj iz sincitiotrofoblasta, ki ščiti citotrofoblast pred neposrednim stikom z materino krvjo. Vilozni citotrofoblast velja za vir izvornih celic trofoblasta, potrebnih za rast in regeneracijo trofoblasta, zagotavlja obnavljanje celic z invazivnimi lastnostmi. Celice citotrofoblasta sestavljajo večino placente, ki nastane v prvem trimesečju nosečnosti. Sinciciotrofoblast je enojna večjedrna struktura, ki prekriva plodove celice in prva vstopi v maternico. Sinciciotrofoblast

vsebuje veliko število lizosomskih granul s hidrolitičnimi encimi, nima proliferativne funkcije in raste na račun celic citotrofoblasta, ki se nahajajo v notranji votlini blastociste.

Celice sinciciotrofoblasta opravljajo trofično funkcijo, dokler se ne vzpostavi hematotrofni tip prehrane sadnih celic, opravljajo pa tudi funkcije, kot so izmenjava kisika in hranil med materinim telesom in plodom, izločanje metabolitov, sinteza hormonov in tvorba imunološke tolerance.

Glavni strukturni element razvijajoče se posteljice so resice. Resice so lahko ohlapne in pritrjene na deciduo maternice. Fiksne resice se imenujejo sidrne resice (glej sliko), strukture na dnu njihove povezave z endometrijem pa se imenujejo trofoblastični stebri. Prostorska lokacija celic trofoblasta določa smer njihove diferenciacije: v ohlapnih resicah se citotrofoblast diferencira v sinciciotrofoblast, v sidrajočih resicah pa v ekstravilozni (ekstravilozni) citotrofoblast z invazivnimi lastnostmi (glej sliko). Stik z lepljivo površino spodbuja tudi proliferacijo celic citotrofoblasta. Celice ekstraviloznih citotrofnih celic se širijo iz trofoblastičnih stebrov.

Intervillous

Vilus prvega trimesečja nosečnosti

Vilus prvega trimesečja

nosečnost

riž. A. Vrste trofoblasta: I - citotrofoblast; II - sinciciotrofoblast; III - endovaskularni trofoblast; IV - intersticijski trofoblast (po P. Kaufmannu, 2003). B. Struktura resic v I in III trimesečju nosečnosti (po M. Mori et al., 2007). Opomba. * - plodne kapilare, STB - sinciciotrofoblast, CTB - citotrofoblast.

Tabela 1. Izražanje receptorjev in izločanje citokinov z različnimi subpopulacijami celic trofoblasta

Subpopulacija celic trofoblasta Izražanje receptorjev za citokine Izražanje adhezijskih molekul Izločanje citokinov

Sinciciotrofoblast VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Ni razpoložljivih podatkov IL 10, SDF-1 , IL 4, CSF-1, TNF a, IL 1p, VEGF, VEGF-C

Citotrofoblast VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4, IGF1R E-kadherin, a6p4 IL 10, SDF-1, IFNy, IL 1p, IL 4, III II, VEGF, GFVEGF-C

Citotrofoblastne kolone IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1, a1P1, a5b1 in a?b1 IGF II, VEGF

Endovaskularni citotrofoblast LIFR, bFGFR afc ^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Intersticijski citotrofoblast LIFR Ni razpoložljivih podatkov VEGF-C

Trofoblast zunaj vile CCR1 (receptor MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 a5, a1P1, a5P1, vP3 in VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF-II

VESTNIK RAMN /2013/ št.11

blast, med katerimi ločimo 2 vrsti celic: intersticijski trofoblast, ki migrira v stromo endometrija, in endovaskularni trofoblast, ki migrira vzdolž lumna materničnih žil. Ekstravilni invazivni trofoblast izraža visoke ravni matričnih metaloproteinaz (MMP) 2, 3, 9 in katepsina. Intersticijski trofoblast lahko tvori ločene strukture - velikanske celice (ali skupine celic) v stromi endometrija maternice, ki imajo invazivni fenotip in predstavljajo zadnjo stopnjo diferenciacije intersticijskega trofoblasta. Intersticijski trofoblast izraža LIFR (receptor za inhibitorni faktor levkemije), kar mu omogoča, da migrira v deciduo. Endovaskularni trofoblast sodeluje pri preoblikovanju materničnih spiralnih arterij in nadomešča endotelijsko oblogo žil. Ta proces spremlja izražanje adhezijskih molekul, značilnih za endotelne celice (EC), s celicami endovaskularnega citotrofoblasta (tabela 1), zamenjava vaskularnega EC s celicami trofoblasta zaradi indukcije apoptoze EC, ki jo posreduje Fas in TRAIL, indukcija Fas - in TRAIL-posredovana apoptoza žilnih gladkih mišičnih celic, ki prispeva k vazodilataciji materničnih žil in povečanemu materinemu krvnemu pretoku v trofoblast.

Do tretjega trimesečja nosečnosti prevladuje terminalni tip trofoblastnih resic. Citotrofoblastna plast resic postane tanjša (glej sliko), vendar njena kontinuiteta po celotnem volumnu resic ni motena. Sinciciotrofoblast prevladuje po celičnem volumnu nad citotrofoblastom, je v stiku z materino krvjo in tvori vaskulo-sincicijsko membrano. Hkrati so cito- in v manjši meri sincicijsko-trofoblastne celice dovzetne za apoptozo.

Pomembno vlogo pri adheziji in implantaciji blastociste, prodiranju trofoblasta v endometrij in razvoju posteljice imajo adhezijske molekule, integrini, kadherini, selektini. E-kadherin se izraža na epitelijskih in blastocistnih celicah ter posreduje medcelično adhezijo preko homofilne vezave. S sodelovanjem molekule E-kadherina pride do adhezije blastociste na endometrij. Ta molekula je značilen marker celic citotrofoblasta v placenti. Ekspresija e-kadherina se zmanjša, ko pride do diferenciacije iz cito- v sinciciotrofoblast. Med diferenciacijo iz citotrofoblasta v invazivne celice ekstraviloznega trofoblasta tudi trofoblast preneha izražati E-kadherin, kar spremlja povečana ekspresija a5 integrina na celicah citotrofoblasta in povečana invazivnost celic citotrofoblasta. Tudi integrini a3, a5, P1, P35, izraženi s trofektodermom, sodelujejo pri adheziji blastociste. Integrinski ligandi v endometriju so sestavni deli medceličnega matriksa. Integrina aurs in aur5 sta receptorja za vitronektin, a4P1 in a5P1 sta receptorja za fibronektin. Integrini a3P1, a1P1, a2P1 se vežejo na kolagen. Integrin a6P4 ima afiniteto do družine proteinov laminina. Odvisno od stopnje diferenciacije celic trofoblasta je njihova ekspresija integrinov (glej tabelo 1) značilna za spremembo njihove invazivne aktivnosti zaradi sprememb specifične vezave na komponente zunajceličnega matriksa. Ko se torej celice citotrofoblasta diferencirajo v invazivni ekstravilozni citotrofoblast, se intenzivnost aktivnosti na njihovi površini zmanjša.

izražanje integrinskih kompleksov a6P4 s hkratnim povečanjem stopnje izražanja a1P1, a5P1. Izražanje integrina a5P1 s citotrofoblasti negativno korelira z migracijsko aktivnostjo trofoblasta. Za celice citotrofoblasta na dnu kolone je značilno izražanje aurb in PECAM-1. Obstajajo tudi informacije o izražanju integrinov a1P1, a5P1 in a2P1 v celicah kolone. V pogojih in vitro je bilo dokazano, da citotrofoblast kolon izraža integrine a1, a5, P1. Opaženo je bilo izločanje laminina in fibronektina s celicami kolon citotrofoblasta v pogojih in vitro, kar spodbuja adhezijo po vezavi na integrine, izražene v endometriju maternice. Za ekstravilozni citotrofoblast je značilno izražanje molekul integrina aur3 in VCAM-1, ki določata invazivnost.

Različne populacije celic trofoblasta proizvajajo citokine (glej tabelo 1): interlevkine (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, granulocitno-makrofagni kolonijo stimulirajoči faktor (GM-CSF), interferon (IFN) y, tumorsko nekrozo faktor (TNF) a, transformirajoči rastni faktor (TGF) p , vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), kot tudi SDF-1, IGF, RANTES, ki izvajajo avto- in parakrino regulacijo invazije trofoblasta. Poleg tega je trofoblast eden glavnih virov encimov MMP-2, -3, -9 in katepsina v placenti, ki zagotavljajo uničenje zunajceličnega matriksa med invazijo. Z razvojem nosečnosti se invazivnost citotrofoblasta zmanjša. Ob koncu nosečnosti je za ekstravilozni citotrofoblast značilno zmanjšano izločanje MMP.

Citokini, rastni faktorji in encimi, ki jih v placenti izločajo celice trofoblasta, celice posteljice in decidue, imajo para- in avtokrini učinek na funkcionalno aktivnost trofoblasta in njihovo interakcijo s celicami mikrookolja. Te interakcije so osnova za nadzor razvoja placente in vzdrževanje imunološke tolerance v sistemu mati-plod.

Vpliv citokinov na funkcionalno stanje trofoblasta

Citokini, ki jih izločajo celice mikrookolja v coni uteroplacentalnega stika, vplivajo na funkcionalno stanje celic trofoblasta (tabela 2). Celice endometrija izločajo citokine HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1p, 6, 8. Med implantacijo se poveča izločanje IL 6 s strani endometrija. Decidualne NK celice (dNK) proizvajajo IFNy, IL 1p, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1, TNF a, TGF p, inhibitorni faktor levkemije (LIF), angiopoetini-1 in -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF-C . Decidualni makrofagi izločajo IFNy, IL 1, 6, 10, VEGF, PlGF, angiopoetine, MMP. Makrofagi placente izločajo makrofagni kolonijo stimulirajoči faktor (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Decidalni T-limfociti proizvajajo CSF-1, TNF a, IFN y, TGF p1, LIF.

Proces implantacije je v veliki meri odvisen od izločanja IL 1p, ki je eden prvih citokinov, vključenih v interakcijo endometrija in blastociste med invazijo. IL 1p poveča adhezivnost endometrija s spodbujanjem izražanja integrina P3 v teh celicah. Tudi pomemben citokin v fazi implantacije, invazije in decidualizacije endometrija

AKTUALNA VPRAŠANJA PORODNIŠTVA IN GINEKOLOGIJE

Tabela 2. Vpliv nekaterih citokinov na funkcionalno aktivnost celic trofoblasta

Citokin Vir citokina Vpliv citokina na delovanje celic trofoblasta

IL 1p Endometrij, citotrofoblast, decidualni makrofagi, sinciciotrofoblast, citotrofoblast, placentni makrofagi, decidualne CD8+ T celice Spodbuja invazijo, migracijo

IL 6 Citotrofoblast, endometrij, decidualni makrofagi, placentni makrofagi, decidualne CD8+ T celice Spodbuja migracijo

TNF a Makrofagi, trofoblast, decidualne celice CD8+ T Zmanjša sposobnost preživetja; zavira migracijo

IFN v decidualnih makrofagih, dNK celicah, decidualnih celicah CD8+ T Zavira migracijo

IL 12 Makrofagi, dendritične celice, decidualne celice CD8+ T Zavira invazijo, spodbuja nastajanje IFN v

TGF p dNK celice, trofoblast Zavira diferenciacijo resic v sinciciotrofoblast in spodbuja tvorbo sidrnih struktur, zavira migracijo

IL 11 Endometrij (največ po implantaciji), citotrofoblast Zavira migracijo, spodbuja migracijo

IL 10 Decidualni makrofagi, placentni makrofagi, trofoblast, decidualni CD8+ limfociti T Ohranja sposobnost preživetja, avtokrini zaviralec proizvodnje MMP-9, zavira invazijo

IL 4 Trofoblast, fetalne endotelijske celice, T-limfociti V kombinaciji s TNF a stimulira nastajanje timusnega stromalnega limfopoetina, ki spodbuja proliferacijo in invazijo trofoblasta.

IL 13 Citotrofoblast in sinciciotrofoblast prvega trimesečja nosečnosti, aktivirani T-limfociti Ni podatkov

LIF Endometrij, trofoblast Spodbuja proliferacijo in migracijo

HGF Endometrij Anti-apoptotično delovanje, spodbuja migracijo, proliferacijo, invazijo

EGF Trophoblast, decidua Anti-apoptotični učinek na celice citotrofoblasta, stimulira diferenciacijo trofoblastnih celic, migracijo, proliferacijo, invazijo

IGF-I, IGF-II Fibroblasti, ekstravilozni citotrofoblast, invazivni citotrofoblast Spodbuja diferenciacijo celic trofoblasta; proliferacijo, migracijo in invazijo, zmanjša izražanje a5P, trofoblastom

SDF Trophoblast Podpira sposobnost preživetja, spodbuja proliferacijo in migracijo

PDGF Endotelijske celice, monociti Spodbuja proliferacijo

bFGF Trofoblast, endometrij, endotelijske celice Spodbuja diferenciacijo in proliferacijo

PlGF Decidualni makrofagi, trofoblast, endotelne celice, ko so aktivirani Podpira sposobnost preživetja, proliferacijo

VEGF-A Decidualni makrofagi, placentni makrofagi, trofoblast, endotelne celice Spodbuja proliferacijo, spodbuja izražanje integrinov avre,

VEGF-C dNK celice, trofoblast Poveča odpornost proti citotoksičnosti NK celic

GM-CSF Trofoblast, veliki zrnati limfociti endometrija Spodbuja diferenciacijo celic trofoblasta; širjenje

M-CSF (CSF-1) Placentalni in decidualni makrofagi, sinciciotrofoblast, decidualne NK celice Spodbuja diferenciacijo celic trofoblasta v sinciciotrofoblast

MCP-1 Placentalni in decidualni makrofagi, trofoblast Ni podatkov

IP-10 Stromalne celice endometrija, monociti Spodbuja migracijo

IL 8 Endometrij, placentni in decidualni makrofagi, endotelne celice, decidualne celice CD8+ T Spodbuja migracijo, preživetje, izražanje integrinov a1 in p5, proizvodnjo in invazijo MMP

je LIF. LIF sodeluje pri implantacijski stimulaciji, vklj. preko povečanega izločanja prostaglandina E2, ki spodbuja adhezijo blastociste in nadaljnjo decidualizacijo. V prvem trimesečju nosečnosti vse vrste celic trofoblasta izražajo LIF receptor. Izražanje samega LIF je opaženo v endometriju. Invazijo trofoblastnih celic spodbujata EGF, HGF.

Ohranjanje sposobnosti preživetja trofoblastnih celic spodbujajo IL 10 in PlGF, IL 1p - posredno, s spodbujanjem izločanja IL 8 v endometriju, kot tudi SDF, ki zagotavlja anti-apoptotični učinek. TNF a je zaviral rast primarne celične kulture trofoblasta, medtem ko Jeg-3 ni vplival na celično kulturo horiokarcinoma. EGF zavira apoptozo

VESTNIK RAMN /2013/ št.11

citotrofoblasta in ne vpliva na sposobnost preživetja sinciciotrofoblasta. HGF moti apoptozo celic trofoblasta.

Diferenciacijo celic trofoblasta nadzirajo citokini EGF, GM-CSF, bFGF. Ugotovljeno je bilo, da faktorji EGF, hCG, M-CSF, GM-CSF, IGF-I stimulirajo diferenciacijo citotrofoblasta v smeri citotrofoblasta vilusov, medtem ko TGF p spodbuja tvorbo sidrnih struktur trofoblasta. LIF spodbuja nastanek sinciciotrofoblasta iz citotrofoblasta.

Citokini HGF, EGF, IL 11, LIF, SDF, IL 1p, IL 6, IP-10 (CXCL10), IL 8 delujejo stimulativno na migracijo trofoblasta. Nasprotno pa imajo IFN y , TGF p , TNF in in vitro IL 11 zaviralni učinek na migracijo trofoblasta. IGF-I stimulira migracijo trofoblasta, vklj. z indukcijo internalizacije a5P1. Proliferacijo celic trofoblasta spodbujajo EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Citokini nadzorujejo tudi sekretorno aktivnost celic trofoblasta. IL 6 stimulira njihovo proizvodnjo MMP-2 in -9, HGF; TNF poveča proizvodnjo kolagenaze s trofoblasti; M-CSF spodbuja tudi proizvodnjo MMP-9. TNF a poveča izločanje VEGF s trofoblasti, kar pomaga ohranjati sposobnost preživetja in funkcionalno aktivnost celic trofoblasta v prvem trimesečju nosečnosti. IL 1p stimulira izločanje MMP-9 in LIF s strani trofoblastov. Po drugi strani pa učinek LIF na trofoblast stimulira izločanje tkivnega inhibitorja matričnih metaloproteinaz (TIMP)-1 in -2, ki lahko zavira invazijo trofoblasta. IFNy zavira proizvodnjo MMP-2 s trofoblasti. Pogoji in vitro so pokazali, da ima IL 12 supresivni učinek na izločanje MMP-2 in -9 s celicami horiokarcinoma in stimulativen učinek na proizvodnjo TIMP-1, vendar mehanizem tega učinka ostaja nejasen. TGFβ je lahko vključen tudi v inhibicijo proliferacije in invazije trofoblasta zaradi stimulacije TIMP in zmanjšanja aktivnosti MMP-9. Zaradi omenjenega učinka je lahko TGF p eden od mediatorjev motenj invazije trofoblasta pri preeklampsiji.

Trenutno mehanizmi preklapljanja izražanja integrinov s celicami trofoblasta, ko se diferencirajo, ostajajo premalo raziskani. Pokazalo se je, da je izražanje a5, a1 in HLA-G povezano z izražanjem IL 1p, kar lahko kaže na vpletenost tega citokina v diferenciacijo trofoblasta. Na celicah trofoblasta TCL-1 in Jeg-3 je bilo dokazano sodelovanje TNF a in VEGF pri povečanju stopnje izražanja integrinov avP3 s celicami trofoblasta. Ugotovljeno je bilo, da VEGF stimulira aktivnost agregacije avP3. Integrin avP3 se običajno izraža na EC, toda med diferenciacijo ekstraviloznih stebrov citotrofoblasta v endovaskularni trofoblast je njegova ekspresija pomemben mehanizem pri preoblikovanju spiralnih arterij, zlasti pri nastajanju stikov med EC maternice. spiralne arterije in invazijo trofoblasta. Ugotovljeno je bilo, da LIF zavira izražanje mRNA integrina P4 v primarni celični kulturi trofoblasta, kar lahko kaže na stimulativni učinek LIF na diferenciacijo trofoblasta proti invazivnemu citotrofoblastu. S sodelovanjem TGF p se poveča izražanje integra-

novi a1, a5, ay, ki določa njegov zaviralni učinek na migracijo trofoblasta.

Glavni proizvajalci citokinov na področju utero-placentalnega stika so celice imunskega sistema, tako s strani matere kot s strani ploda. Ugotovljeno je bilo, da 40% celic decidue predstavljajo materini levkociti. Od tega je do 70 % NK celic, 20-30 % makrofagov in do 10 % T celic. Te celice nadzorujejo decidualizacijo endometrija in funkcionalno aktivnost trofoblasta ne samo s proizvodnjo citokinov, temveč tudi z interakcijami ligand-receptor.

Interakcija trofoblasta s celicami imunskega sistema

Celice materinega imunskega sistema igrajo pomembno vlogo pri diferenciaciji in invaziji trofoblastnih celic v materin endometrij. Decidualne NK celice in makrofagi se nahajajo vzdolž materničnih spiralnih arterij in so glavni viri citokinov v maternični decidui. Pokazalo se je, da kljub sposobnosti NK celic, da izločajo citokine IFN y, TNF a in TGF p, ki zavirajo invazijo trofoblasta, lahko sekretorni faktorji decidualnih NK celic stimulirajo migracijo ekstraviloznega trofoblasta, npr. do IL 1p, 6, 8, IP- 10, L.I.F. Prav tako decidualne NK celice stimulirajo izločanje MMP-9 s trofoblasti in zmanjšajo stopnjo apoptoze trofoblastnih celic. Vendar pa so verjetno tudi druge molekule, ki jih izloča trofoblast, vključene v nadzor izločanja citokinov s strani NK celic (katere do danes ostajajo nejasne). Tako je bilo ugotovljeno, da stik NK celic periferne krvi s celicami trofoblasta zmanjša izražanje intracelularnega TNF a s strani NK celic, vendar je ta učinek neodvisen od izražanja molekule lokusa HLA-G. Decidualne NK celice imajo povečano sposobnost izločanja IFNy v primerjavi s krvnimi NK celicami. Izločanje IFNy s celicami NK in makrofagi zavira migracijo trofoblasta in omejuje njegovo prodiranje v endometrij. Ta učinek je še posebej pomemben v tretjem trimesečju nosečnosti in prispeva k zaviranju invazije trofoblasta. Zaviralni učinek IFNy na invazijo trofoblasta v deciduo je posledica zmanjšanja aktivnosti MMP-2 in -9.

Citotoksične CD8+ T celice decidue izločajo IFNy, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 in TNFa in tako sodelujejo pri regulaciji invazije trofoblastnih celic. V pozni nosečnosti IFNy in TNFa, ki ju izločajo celice CD8+ T, sodelujeta pri omejevanju invazije trofoblasta. Citotoksični učinki celic CD8+ T na fetalne celice prav tako prispevajo k omejevanju migracije in invazije trofoblasta.

CD4+ T-limfociti v decidui opravljajo funkcijo vzdrževanja imunološke tolerance med fiziološkim potekom nosečnosti. Posredno (prek dendritičnih celic) lahko CD4+ T-limfociti nadzorujejo aktivnost citotoksičnih CD8+ T-limfocitov v decidui med fiziološko nosečnostjo. Vsebnost T-regulatornih celic v decidui je veliko večja kot v endometriju nenosečih žensk, v periferni krvi pa ravno nasprotno: vsebnost

AKTUALNA VPRAŠANJA PORODNIŠTVA IN GINEKOLOGIJE

Pri nenosečih ženskah je več T-regulacijskih celic kot pri nosečnicah. To kaže na prevladujočo migracijo T-regulacijskih celic v deciduo med nosečnostjo. Ob stiku s celicami trofoblasta in vitro je bila dokazana specifična aktivacija CD8+ T-regulacijskih celic. CD8+ T-regulacijski limfociti, aktivirani kot posledica interakcije s trofoblastom, imajo lastnosti povečanega izločanja IL 10, odsotnosti izločanja IFN y in TGF β, visoke ekspresije CD28 in odsotnosti ekspresije FasL. Poleg tega nimajo citotoksične aktivnosti. Njihovo delovanje je lahko usmerjeno v popravljanje od protiteles odvisnega imunskega odziva med nosečnostjo. T-regulacijske celice (CD4+ in CD8+) imajo na splošno pomembno vlogo pri ohranjanju materine tolerance do ploda z izločanjem IL 10 in TGF p, ki zmanjšata citotoksičnost CD8+ T-limfocitov in NK celic proti trofoblastnim celicam, kar poveča njihov sposobnost preživetja.. Aktivnost teh celic je še posebej visoka v prvem trimesečju nosečnosti med implantacijo blastociste v endometrij maternice.

Decidualni makrofagi, ki so eden od virov IL 10, pa tudi zaradi povečane proizvodnje CCL18, CD209, IGF-1 v prvem trimesečju nosečnosti prispevajo k nastanku imunološke tolerance. Placentalni makrofagi poleg tega spodbujajo rast in diferenciacijo trofoblasta.

Posteljica je edinstven primer imunološke tolerance materinih celic na semi-alogena fetalna tkiva. Mehanizmi za izvajanje imunološke tolerance med fiziološko in patološko nosečnostjo trenutno ostajajo premalo raziskani, čeprav je bilo dokazano sodelovanje nekaterih molekul v teh procesih. Eden od mehanizmov za indukcijo imunološke tolerance med nosečnostjo je proizvodnja neklasične molekule lokusa HLA-G s trofoblasti. Kot rezultat alternativnega spajanja nastanejo 4 membranske izoforme molekul lokusa HLA-G in 3 topne. Dokazano je, da učinek LIF prispeva k povečanemu izražanju molekule lokusa HLA-G s celicami trofoblasta. Pomembna lastnost topnih oblik molekul je dimerizacija, saj se je pokazalo, da so dimeri bolj aktivni kot monomerna oblika molekule. Vse izooblike imajo enak funkcionalni namen. Izražanje HLA-G na trofoblastu je stimulirano z delovanjem progesterona, IL 10. Receptorji molekul lokusa HLA-G se izražajo na NK celicah, citotoksičnih CD8+ T-limfocitih in CD4+ T-limfocitih, monocitih/makrofagih, dendritične celice. Molekula lokusa HLA-G zavira citotoksično in proliferativno aktivnost NK celic, citotoksičnih CD8+ T-limfocitov, stimulira tvorbo T-regulacijskih celic, vpliva na zorenje in delovanje antigenpredstavitvenih celic. Pri interakciji s trofoblastom prek molekul lokusa HLA-G dendritične celice zmanjšajo izražanje kostimulatornih molekul, povečajo izločanje IL 6 in 10, zmanjšajo izločanje IL 12 in TNF a ter spodbujajo diferenciacijo T- regulatorne celice. Na samih dendritičnih celicah je bila opažena tudi ekspresija molekul lokusa HLA-G, ki je okrepljena z delovanjem IL 10, katerega produkcija se med fiziološko nosečnostjo s strani decidualnih makrofagov poveča. Povečano izražanje molekul lokusa HLA-G v dendritičnih celicah prispeva k nastanku imunoloških

logična toleranca. Ugotovljeno je bilo, da lahko molekula lokusa HLA-G stimulira izločanje citokinov IFN y, G-CSF, IL 1, 6, 8 pri decidualnih NK celicah ter IL 1, 6, 8 in TNF a pri decidualnih makrofagih, in zmanjšajo izločanje TNF a s strani NK celic. Ker izločanje prej omenjenih citokinov ob implantaciji in v zgodnji nosečnosti določa vstop trofoblasta v endometrij in razvoj placente, lahko makrofagi in celice NK olajšajo invazijo trofoblasta v prisotnosti HLA-G. Topna oblika HLA-G, ki jo izloča trofoblast, spodbuja proliferacijo dNK. Na T-limfocite ima topna oblika HLA-G zaviralni učinek, prednostno zavira aktivnost celic CD8+ v primerjavi s celicami CD4+ in tako pospešuje izločanje protivnetnega spektra citokinov.

Drugi mehanizem za nastanek imunološke tolerance proti fetalnim celicam je izražanje molekule CD200 s celicami trofoblasta. Vse 4 znane izooblike CD200R se izražajo v placenti. Interakcija CD200 z receptorji CD200R izražena vklj. na dendritičnih celicah, spodbuja diferenciacijo slednjih, kar vodi do indukcije tolerance s tvorbo skupine T-regulacijskih celic. Prav tako prisotnost CD200 na trofoblastu določa prevladujočo aktivacijo limfocitov tipa Th2, kar prispeva k fiziološkemu razvoju nosečnosti.

Molekule družine receptorjev B7 sodelujejo pri oblikovanju adaptivnega imunskega odziva in oblikovanju imunološke tolerance med presaditvijo tkiva, pa tudi med nosečnostjo. V placenti, zlasti v citotrofoblastu vilos in ekstraviloz, kot tudi v sinciciotrofoblastu, je med nosečnostjo opažena visoka ekspresija molekule B7-H1 (PD-L1, CD274). Ekspresija B7-H1 s trofoblasti je večja v II in III trimesečju nosečnosti v primerjavi s I. Ekspresijo B7-H1 s trofoblastnimi celicami stimulirata citokina EGF in IFNy. Tudi stromalne celice decidue, katerih večina so makrofagi in dendritične celice, izražajo B7-H1. Ligand B7-H1 je molekula PD-1 (CD279), ki se nahaja na decidualnih T celicah. Interakcija B7-H1/PD-1 povzroči zmanjšanje intenzivnosti izločanja IFN y in TNF a s strani T-limfocitov. Blokada interakcije CD274/CD279 vodi do povečane apoptoze, zmanjšanja vsebnosti T-regulacijskih celic v placenti in povečanja števila Th^-limfocitov, kar moti toleranco v sistemu mati-plod.

Kršitev funkcionalne aktivnosti celic trofoblasta pri preeklampsiji

Do danes ostaja preeklampsija eden najhujših zapletov nosečnosti. Perinatalna smrtnost pri tej patologiji je 3-4 krat večja kot pri zdravih ženskah. Kljub intenzivnemu preučevanju patoloških sprememb v telesu nosečnic, ki spremljajo razvoj preeklampsije, trenutno ni mogoče izolirati sprožilnega mehanizma za njen razvoj. Med nosečnostjo, zapleteno z gestozo, spremembe v populacijski sestavi limfocitov v placenti, spremembe v sekretorni in funkcionalni aktivnosti placentnih celic in funkcionalnih

VESTNIK RAMN /2013/ št.11

aktivnost celic trofoblasta. Mehanizmi medceličnih interakcij ostajajo slabo razumljeni.

Kršitev angiogeneze v placenti, nezadosten razvoj vaskulature in oslabljena invazija trofoblasta vodijo do nezadostne oksigenacije posteljice, fetalne hipoksije in zapoznelega razvoja. Pri gestozi se kaže zmanjšanje izražanja MMP-2 EC s fibroblasti intermediarnih resic in v zunajceličnem matriksu posteljice, kar je lahko posledica zmanjšane aktivnosti trofoblasta in njegove nezadostne invazije. V pogojih in vitro je bilo ugotovljeno, da je v prisotnosti seruma periferne krvi, pridobljenega od nosečnic s preeklampsijo, invazija trofoblasta oslabljena. Menijo, da je lahko nezadostna invazija trofoblasta v maternični endometrij povezana z oslabljenim izražanjem adhezijskih molekul s strani endovaskularnih trofoblastov med preoblikovanjem spiralnih arterij. Pri preeklampsiji obstaja visoka ekspresija celic trofoblasta a6P4 in šibka ekspresija a^, kar kaže na nizko diferenciacijo citotrofoblasta. Plitvo invazijo trofoblasta v endometrij med gestozo spremlja povečana ekspresija E-kadherina s citotrofoblasti decidue. Izražanje teh molekul med fiziološkim potekom nosečnosti označuje citotrofoblast z nizko invazivnostjo. Znatno zmanjšano izražanje in izločanje HGF s placentnimi eksplanti med preeklampsijo v primerjavi s fiziološko nosečnostjo lahko prav tako prispeva k motnjam invazije trofoblasta med nosečnostjo, zapleteno s preeklampsijo. Poleg tega je v tem stanju povečana ekspresija IGF-vezavnega proteina (IGFBP-1) v placenti in decidui ter povečana vsebnost le-tega v serumu nosečnic. Povečanje proizvodnje IGFBP-1 pri tej patologiji je eden od mehanizmov za motenje invazije trofoblasta, saj IGFBP-1 omejuje invazijo.

Povečano izražanje ICAM-1 na celicah trofoblasta med preeklampsijo zagotavlja migracijo materinih levkocitov v placento. Posledično je za razvoj preeklampsije značilno lokalno vnetje s sodelovanjem mononuklearnih celic v posteljici. V posteljici se poveča raven odlaganja fibrina s sodelovanjem makrofagov in njihovega kopičenja okoli spiralnih arterij maternice. V pogojih in vitro je bilo dokazano, da imajo decidualni makrofagi povečano izločanje TNF a in zavirajo invazijo trofoblasta. Tudi TNF a zavira nastajanje horionskega gonadotropina, ki je pomemben za nastanek fetoplacentalnega stika, s trofoblasti in sodeluje pri kršitvi sincicijalizacije trofoblasta. Te negativne učinke aktivacije makrofagov lahko »izniči« IL 10, vendar so pri gestozi zabeležili zmanjšano vsebnost IL 10 v serumu nosečnic in njegovo zmanjšano izražanje v resicah trofoblasta.

Pri gestozi decidualne NK celice in limfociti izločajo povečano količino IL 1, 2, IFN y v primerjavi s fiziološko nosečnostjo, hkrati pa zmanjšajo izločanje IL 5 in 10. Prevlada provnetnih citokinov vodi do aktivacije placentnega in decidualnega makrofagi. Povečana ekspresija IFN γ v placenti med gestozo z zmanjšano ekspresijo njegovih receptorjev lahko prispeva k motnjam funkcionalne aktivnosti trofoblasta. Ker IFNy sodeluje pri prekinitvi čezmerne invazije trofoblasta v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti, je povečanje njegove vsebnosti v decidui med

Preeklampsija moti invazijo trofoblasta v endometrij. Poleg tega je v placenti zmanjšano izražanje citokinov VEGF, bFGF in povečano izražanje PDGF, TGFp, MMP-2. Takšne spremembe lahko povzročijo zmanjšano aktivnost proliferacije in migracije trofoblasta.

Zmanjšanje intenzivnosti izražanja molekul lokusa HLA-G s trofoblastomi, ki ga spremlja sprememba sekretorne aktivnosti celic placente, je lahko eden od mehanizmov za oslabljeno imunološko toleranco med nosečnostjo. Zmanjšana ekspresija molekule FasL s celicami trofoblasta med gestozo vodi do zmanjšanja stopnje njihove zaščite pred citotoksičnim učinkom CD8 + T-limfocitov, dovzetnosti trofoblasta za poškodbe NK celic in CD8 + T-limfocitov matere, dodatno zmanjšanje invazivne sposobnosti trofoblasta in njegove sposobnosti preživetja. V pogojih hipoksije v posteljici med gestozo lahko zmanjšanje stopnje izražanja molekule CD274 s trofoblastomi prispeva tudi k kršitvi imunološke tolerance, saj je bil prikazan zaviralni učinek na njegovo izražanje zmanjšane vsebnosti kisika.

Po mnenju različnih avtorjev se apoptoza v placenti med gestozo poveča ali ostane nespremenjena v primerjavi s fiziološko nosečnostjo, skupaj s spremembo izražanja dejavnikov, ki jo nadzorujejo. Izražanje Fas (CD95) v placenti je pri preeklampsiji zmanjšano, TRAIL pa povečano. Interakcija molekul Fas/FasL ima pomembno vlogo pri preoblikovanju spiralnih arterij, zato je lahko registrirano zmanjšanje izražanja Fas v posteljici med preeklampsijo eden od mehanizmov za moteno preoblikovanje materničnih arterij in nezadostno invazijo. Ker je TRAIL v glavnem vključen v zaščito celic placente pred citotoksičnim učinkom limfocitov, je lahko povečanje njegove ravni izražanja med preeklampsijo kompenzacijski mehanizem proti povečani citotoksični aktivnosti limfocitov in celic NK, opaženih pri tej patologiji.

Zaključek

Invazijo trofoblasta v maternični endometrij posreduje širok spekter molekul, vključno z integrini, kadherini in celičnimi adhezijskimi molekulami. Proizvodnja citokinov s trofoblastomi in njihova ekspresija adhezijskih molekul se spreminjata glede na vrsto trofoblasta, naravo in globino njegovega prodiranja v deciduo. Uravnavanje izražanja integrinov a5, a1, ay P3, molekul lokusa HLA-G, izločanje citokinov in MMP ter funkcionalnih značilnosti celic trofoblasta je pod nadzorom celic mikrookolja, med katerimi so celice materinega imunskega sistema. lokalizirane v decidui so najpomembnejše. Hkrati celice trofoblasta modulirajo funkcije celic imunskega sistema zaradi izločanja citokinov in izražanja površinskih molekul. Oblikovanje imunološke tolerance v sistemu mati-plod je v veliki meri odvisno od izražanja neklasičnih molekul HLA-G lokusa, B7-H1, CD200 in FasL molekul s trofoblasti, supresije citotoksične aktivnosti NK celic in CD8+. T-limfociti s trofoblastnimi celicami, proizvodnja protivnetnih citokinov s trofoblasti, privabljanje in spodbujanje diferenciacije T-regulatornih celic

AKTUALNA VPRAŠANJA PORODNIŠTVA IN GINEKOLOGIJE

trenutno. Kršitev ravnovesne interakcije med celicami trofoblasta in celicami materinega imunskega sistema vodi do razvoja patologij nosečnosti, vklj. do gestoze. Kršitev izražanja integrinov a6P4, a^, E-kadherina, ICAM-1 s celicami trofoblasta, kot tudi izražanje molekul lokusa HLA-G, spremembe v proizvodnji citokinov tako s celicami trofoblasta (IL 10) in materin imunski sistem (TNF a, IFN y, IL 1p, 2, 10, 15) spremlja oslabljena diferenciacija

trofoblastnih celic, oslabljena imunološka toleranca v sistemu mati-plod, zmanjšana zaščita trofoblastnih celic pred citotoksičnim učinkom materinih limfocitov in razvoj lokalne vnetne reakcije na področju utero-placentalnega stika.

Delo je bilo podprto s štipendijo predsednika Ruske federacije št. NSh-131.2012.7, štipendijo RFBR št. 13-04-00304A.

LITERATURA

1. Huppertz B. Anatomija normalne posteljice. J Clin Pathol. 2008; 61 (12): 1296-302.

2. James J.L., Carter A.M., Chamley L.W. Namestitev človeka od nidacije do 5 tednov gestacije. I. del: Kaj vemo o formativnem razvoju posteljice po implantaciji? Placenta. 2012; 33 (5): 327-34.

3. Dolzhikov A.A., Zabolotnaya S.V. Uporabna morfologija za študente in zdravnike: morfologija človeške placente. Belgorod. 2005. C. 41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Invazija trofoblasta: vloga intracelularnega signaliziranja citokinov preko signalnega pretvornika in aktivatorja transkripcije 3 (STAT3). Posodobitev Hum Reprod. 2008; 14 (4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Preoblikovanje na vmesniku matere in ploda: pomen za motnje nosečnosti pri ljudeh. razmnoževanje. 2010; 140 (6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Inhibicijski faktor levkemije spodbuja adhezijo trofoblasta zunaj vilic v prvem trimesečju človeka na zunajcelični matriks in izločanje tkivnega inhibitorja metaloproteinaz-1 in -2. Hum razmnoževanje. 2008; 23 (8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Endovaskularna invazija trofoblasta: posledice za patogenezo intrauterinega zastoja rasti in preeklampsije. Biol Reprod. 2003; 69 (1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. et al. Plast citotrofoblasta človeških horionskih resic postane tanjša, vendar ohrani svojo strukturno celovitost med nosečnostjo. Biol Reprod. 2007; 76 (1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Kaspazno posredovana apoptoza trofoblastov v resicah človeške placente je omejena na citotrofoblaste in je odsotna v večjedrnem sinciciotrofoblastu. razmnoževanje. 2012; 143 (1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Markerji receptivnosti endometrija, pot do uspešne implantacije zarodka. Posodobitev Hum Reprod. 2006; 12 (6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Funkcija človeškega trofoblasta med postopkom implantacije. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3:56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Diferencialni učinki induktorjev sincitilizacije in apoptoze na BeWo in celice horiokarcinoma JEG-3. Hum razmnoževanje. 2006; 21 (1): 193-201.

13. Silva R., D'Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integrini: ključi za odklepanje angiogeneze. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28 (10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Dangles-Marie V, Pecking A.P., Bellet D. Molekularna vezja, ki si jih delijo celice placente in rakave celice, ter njihove implikacije na proliferativne, invazivne in migracijske sposobnosti trofoblastov. Posodobitev Hum Reprod. 2007; 13(2):121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. Vloga alfa(5)beta(1)-integrina pri IGF-I inducirani migraciji ekstravilnih trofoblastnih celic med postopek implantacije. Mol Hum Reprod. 2004; 10(2):91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Ekstravilni trofoblast in decidualne naravne celice ubijalke: partnerstvo pri preoblikovanju. Posodobitev Hum Reprod. 2012; 18(4):458-71.

17. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Človeške celice trofoblasta v prvem trimesečju rekrutirajo celice CD56brightCD16-NK v deciduo z izražanjem in izločanjem CXCL12/faktorja 1, pridobljenega iz stromalnih celic. J Immunol. 2005; 175 (1): 61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., ​​​​Searle R.F. et al. Izražanje angiogenih rastnih faktorjev z materničnimi naravnimi celicami ubijalkami med zgodnjo nosečnostjo. J Leukoc Biol. 2006; 80 (3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk P L. Molekularne in funkcionalne interakcije med monociti, trombociti in endotelnimi celicami ter njihov pomen za bolezni srca in ožilja. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Vdor levkocitov v vmesnik med plodom in materjo med nosečnostjo. J Leukoc Biol. 2010; 88 (4): 625-33.

21. Cao G., Savani R.C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. et al. Vpletenost endotelnega CD44 med in vivo angiogenezo. Am J Pathol. 2006; 169 (1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Indukcija proizvodnje prostaglandinov E2 z zaviralnim faktorjem levkemije spodbuja migracijo ekstravilozne trofoblastne celične linije prvega trimesečja, HTR-8/SVneo. Hum razmnoževanje. 2007; 22 (7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. Vloga apoptoze pri uravnavanju preživetja in diferenciacije trofoblasta med nosečnostjo. Endocr Rev. 2005; 26 (7): 877-97.

24. Hirota Y., Osuga Y., Hasegawa A., Kodama A., Tajima T., Hamasaki K. et al. Interlevkin (IL)-1beta stimulira migracijo in preživetje celic vilosnega citotrofoblasta v prvem trimesečju prek IL-8, pridobljenega iz epitelijskih celic endometrija. endokrinologija. 2009; 150 (1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P. Signalizacija faktorja-1, pridobljenega iz stromalnih celic (SDF-1), uravnava preživetje človeških placentnih trofoblastnih celic. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (12): 901-9.

26. Fukušima K., Mijamoto S., Tsukimori K., Kobajaši H., Seki H., Takeda S. et al. Faktor tumorske nekroze in vaskularni endotelijski rastni faktor inducirata repertorije endotelijskih integrinov, ki uravnavata endovaskularno diferenciacijo in apoptozo v človeški ekstravilozni trofoblastni celični liniji. Biol Reprod. 2005; 73(1):172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Regulacija materinega rastnega faktorja razvoja človeške placente in rasti ploda. J Endocrinol. 2010; 207 (1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dinamične spremembe izražanja genov med diferenciacijo človeškega trofoblasta. Najnovejše prog. Horm Res. 2003; 58: 263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Zaviralni faktor levkemije uravnava diferenciacijo trofoblastom podobnih BeWo celic z aktivacijo JAK/STAT in MAPK3/1 MAP kinazne signalizacije poti. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Kemokin CXCL12 spodbuja navzkrižni pogovor med trofoblasti in decidualno stromalno

VESTNIK RAMN /2013/ št.11

celic pri človeku v prvem trimesečju nosečnosti. Hum razmnoževanje. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N., Fock V, Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J. et al. Vloga interlevkina-1beta v gibljivosti človeškega trofoblasta. Placenta. 2012; 33 (9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A. et al. CXCL10 in IL-6 inducirata kemotakso v celičnih linijah človeškega trofoblasta. Mol Hum Reprod. 2008; 14(7):423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. et al. Interferon-gama zavira invazijo ekstraviloznih trofoblastnih celic z mehanizmom, ki vključuje tako spremembe ravni apoptoze kot proteaze. FASEB J. 2006; 20(14):2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. et al. Interlevkin-11 spodbuja migracijo, ne pa tudi proliferacije človeških trofoblastnih celic, kar nakazuje vlogo pri placentaciji. endokrinologija. 2007; 148 (11): 5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust D.J. Imunomodulatorne vloge makrofagov na vmesniku med materjo in plodom. Reprod Sci. 2010; 17(3):209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embrionalna implantacija: citokini, adhezijske molekule in imunske celice pri vzpostavljanju okolja za implantacijo. J Leukoc Biol. 2009; 85 (1): 4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. et al. Regulacija invazije trofoblasta zunaj vile z naravnimi celicami ubijalkami maternice je odvisna od gestacijske starosti. Hum razmnoževanje. 2010; 25 (5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferon gama pri uspešni nosečnosti. Biol Reprod. 2009; 80 (5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. Imunološki vpogled v izvore preeklampsije. Posodobitev Hum Reprod. 2010; 16 (5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulativne celice T: kako zavirajo imunske odzive? IntImmunol. 2009; 21 (10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulativne T-celice in imunska toleranca v nosečnosti: nova tarča za zdravljenje neplodnosti? Posodobitev Hum Reprod. 2009; 15 (5): 517-35.

42. Carosella ED, Gregori S., LeMaoult J. Tolerogeni medsebojni učinki med HLA-G, mieloidnimi APC in regulatornimi celicami. kri. 2011; 118 (25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. S homodimerjem inducirano izločanje citokinov HLA-G prek receptorjev HLA-G na človeških decidualnih makrofagih in naravnih celicah ubijalkah. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (14): 5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. et al. Trofoblastne celice inducirajo tolerogeni profil v dendritičnih celicah. Hum razmnoževanje. 2012; 27 (9): 2598-606.

45. Gorczynski R.M., Lee L., Boudakov I. Povečana indukcija CD4+CD25+ Treg z uporabo monoklonskih protiteles proti CD200R. Presaditev. 2005; 79 (9): 1180-3.

46. ​​​​Nagamatsu T., Schust D.J., Sugimoto J., Barrier B.F. Človeške decidualne stromalne celice zavirajo izločanje citokinov z alogenimi celicami CD4+ T preko interakcij liganda PD-1. Hum razmnoževanje. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Izražanje in delovanje PDCD1 na vmesniku med človeško materjo in plodom. Biol Reprod. 2008; 79 (3): 562-9.

48. D'Addio E, Riella L.V., Mfarrej B.G., Chabtini L., Adams L.T., Yeung M. et al. Povezava med kostimulacijsko potjo PDL1 in Th17 pri fetomaternalni toleranci. J Immunol. 2011; 187 (9): 4530-41.

49. Sokolov D.I., Selkov S.A. Imunološki nadzor tvorbe vaskulature posteljice. SPb. Založba N-L. 2012. C. 206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Plazma žensk s preeklampsijo zavira invazijo trofoblasta. Reprod Sci. 2009; 16 (11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Vloga sistema IGF pri invaziji trofoblasta in preeklampsiji. Hum razmnoževanje. 1999; 14 (dodatek 2): 90-6.

52. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Usklajena regulacija invazivnosti človeškega trofoblasta z makrofagi in interlevkinom 10. Biol Reprod. 2007; 76(3):448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W.

Sistemsko vnetje pri normalni nosečnosti in preeklampsiji: vloga krožečega sinciciotrofoblasta

mikrodelci. J Immunol. 2007; 178 (9): 5949-56.

54. Serov V.N. Gestoza je bolezen prilagajanja. Novosibirsk: RIPEL plus. 2001. C. 208.

55. Spierings D.C., de Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Tkivna porazdelitev liganda smrti TRAIL in njegovih receptorjev. J Histochem Cytochem. 2004; 52 (6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. et al. Lokalizacija angiogenih rastnih faktorjev in njihovih receptorjev v človeški posteljici med normalno človeško nosečnostjo. Placenta. 2009; 30 (1): 79-87.

57. Lomunova M.A., Talaev V.Yu. Trofoblastne celice človeške placente: načini njihovega zorenja in interakcije z imunskim sistemom. Imunologija. 2007; 28 (1): 50-58.

58 Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Efektorska aktivnost decidualnih limfocitov CD8+ T v zgodnji nosečnosti pri človeku. Biol Reprod. 2006; 75(4):562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalpha in TGFbeta spodbujajo nenapoptotično deportacijo trofoblasta in posledično povzročijo aktivacijo endotelijskih celic. Placenta. 2010; 31 (1): 75-80.

60. Ketlinsky S.A. & Mbirtsev A.S. Citokini. Sankt Peterburg: Foliant Publishing LLC. 2008. C. 522.

61. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Modeli za preučevanje implantacije človeškega zarodka: izbira celičnih linij? Biol Reprod. 2010; 82 (2): 235-45.

62. Piao H.L., Wang SC, Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. et al. Ciklosporin A poveča pristranskost Th2 na vmesniku mati-plod v zgodnji nosečnosti pri človeku s pomočjo interakcije med materinimi in fetalnimi celicami. PLOS ena. 2012; 7(9): e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Funkcionalna regulacija timusnega stromalnega limfopoetina na proliferacijo in invazijo trofoblastov v nosečnosti v prvem trimesečju človeka. Hum razmnoževanje. 2010; 25 (5): 1146-52.

To je skupina malignih in benignih tvorb, ki se pojavijo iz placentnih trofoblastov. Sam izraz "trofoblastna bolezen" vključuje bolezni, kot so invazivni madež, madež (popoln in delen), horiokarcinom, trofoblastni tumor na placentnem mestu in epiteloidni trofoblastni tumor. Osnova za diagnozo trofoblastne bolezni so podatki CT in ultrazvok, študije, namenjene določanju koncentracije hCG v krvi. Zdravljenje vključuje histerotomijo, kemoterapijo in evakuacijo madeža.

Kaj je to?

Trofoblastna bolezen v ginekologiji se pojavi v 1-2,5% primerov od 100 in velja za precej redko patologijo. Razvoj te bolezni je nemogoč ob prisotnosti nosečnosti. Maternica v večini primerov služi kot glavno mesto lokalizacije. Omeniti velja, da pri trofoblastični bolezni še zdaleč ni ene oblike. Med različnimi oblikami horiokarcinom predstavlja 17,5% primerov, delni hidatidiformni mol - 5%, popoln - 72,2%, druge vrste predstavljajo 5,3%.

S trofoblastno boleznijo napredujejo proliferativne anomalije zunanje plasti embrionalnih celic, ki aktivno sodelujejo pri tvorbi epitelijskega pokrova horionskih resic. Ta bolezen se lahko pojavi tako po koncu nosečnosti kot med nosečnostjo. Potek trofoblastne bolezni je lahko maligni in benigni. Toda v vsakem primeru je trofoblastna bolezen nevarno stanje, ki lahko povzroči zelo negativne posledice.

Razvrstitev trofoblastne bolezni

Po mednarodni klasifikaciji se razlikujejo maligne neoplazme in benigne oblike trofoblastne bolezni.

Maligne neoplazme delimo na:

• horionski karcinom;
• invazivni mol;
• trofoblastni tumor epitelioidnih celic;
• trofoblastni tumor posteljice posteljice.

Maligne neoplazme imajo metastatski in nemetastatski klinični potek, visoko ali nizko tveganje.

Po drugi strani so benigne oblike trofoblastne bolezni razdeljene na:

• popolni hidatiformni madež;
• delni hidatiformni madež (blag videz).

Trofoblastna bolezen, kot kaže klasifikacija, ima lahko drugačen značaj. Kljub temu je pomembno upoštevati drugo klasifikacijo stopenj razvoja bolezni, ki bo omogočila razumevanje stopnje njene nevarnosti.

Klinična klasifikacija FIGO razlikuje naslednje stopnje trofoblastne bolezni:

• prva (I) stopnja: prizadeta je samo maternica, metastaz v tej fazi ni;
• druga (II) stopnja: metastaze so šle v medenico, vagino, dodatke;
• tretja (III) stopnja: metastaze so dosegle pljuča, da ne omenjamo genitalij;
• četrta (IV) stopnja: pojavijo se druge oddaljene metastaze (vranica, možgani, prebavila, ledvice, jetra).

Vzroki za razvoj trofoblastne bolezni

Vsaka oblika trofoblastne bolezni v onkologiji se obravnava kot en sam etiopatogenetski proces. Med možnimi vzroki trofoblastne bolezni niso izključeni vpliv virusov influence na trofoblast, posebne lastnosti jajčeca, imunološki dejavniki, kromosomske aberacije, pomanjkanje beljakovin in povečana aktivnost hialuronidaze.

Razvoj trofoblastne bolezni se pogosteje pojavi pri ženskah, starejših od 40 let (5-krat bolj verjetno), kot pri ženskah, ki še niso stare 35 let. Obstajajo tudi drugi dejavniki tveganja, med katerimi velja izpostaviti splav, nedovoljeno prekinitev nosečnosti ali poroda. Obstaja tudi vzorec, da je ta bolezen pogostejša pri ženskah z vzhoda, vendar so predstavniki zahoda manj nagnjeni k pojavu patologije.

Po pojavu hidatidiformnega madeža se možnosti za razvoj horiokarcinoma znatno povečajo. Invazivni hidatiformni madež se pogosto razvije s popolno obliko hidatiformnega madeža. Delni zanos ima veliko manjši učinek na ta proces.

Po zaključku gestacije (porod, splav, spontani splav) ali med nosečnostjo (zunajmaternična ali normalna) se lahko razvije transformacija struktur trofoblasta. Danes je na internetu ta tema precej dobro pokrita, da bi prebrali dodatne informacije, je dovolj, da vnesete poizvedbo "trofoblastična bolezen: vzroki".

Simptomi trofoblastne bolezni

Simptomatologijo trofoblastne bolezni razglasi presežek velikosti maternice, ki ne ustreza gestacijski starosti (50%); dvostranske tekaluteinske ciste (do 40% primerov); krvavitev iz nožnice (90%). Potek cističnega odnašanja je pogosto zapleten zaradi preeklampsije, arterijske hipertenzije, toksikoze nosečnic (nenadzorovano bruhanje), rupture ciste jajčnikov, znakov hipertiroidizma (tahikardija, hipertermija). Tudi na ta proces negativno vpliva obilna krvavitev. V nekaterih primerih se s to obliko trofoblastne bolezni pojavi DIC, PE.

Če govorimo o kliničnih značilnostih invazivnega hidatiformnega madeža, je treba poudariti:

• infiltrativna rast;
• metastaze v vagino, vulvo, pljuča;
• veliko tveganje za transformacijo v horionski karcinom.

Trofoblastni horionski karcinom je nevaren, saj se pod njegovim vplivom zruši stena maternice. Zato ta oblika trofoblastne bolezni pogosto povzroči obilno krvavitev. Metastaze horiokarcinoma se hitro razširijo na medenične organe, vranico, jetra, pljuča, ledvice, možgane in želodec.

Po drugi strani pa trofoblastni tumor povzroči uničenje serozne sluznice maternice, kar povzroči tudi krvavitev. Takšen tumor daje metastaze v vagino, možgane in trebušno votlino.

Tumor epitelioidnih celic se nahaja na dnu maternice ali v cervikalnem kanalu. Po svojih simptomih je ta tumor podoben raku telesa ali materničnega vratu. Ta oblika trofoblastne bolezni se manifestira le nekaj let po porodu, metastaze so enojne.

Prisotnost metastaz povzroča hude bolečine, kašelj s krvavim izpljunkom, bolečine v prsnem košu, želodčno krvavitev, črevesno obstrukcijo, anemijo, zastrupitev, kaheksijo itd.

Nekatere oblike trofoblastne bolezni lahko povzročijo bolečine v trebuhu, stiskanje živčnih debel, rupturo ali torzijo stebla ciste in perforacijo maternice.

Treba je razumeti, da so simptomi trofoblastne bolezni lahko različni. Toda ob prvih manifestacijah se morate takoj posvetovati z zdravnikom.

Diagnoza trofoblastne bolezni

Bolnice s trofoblastno boleznijo so imele običajno nosečnosti, ki so se končale s splavom (spontanim ali induciranim), tubektomijo zaradi zunajmaternične nosečnosti in porodom.

Mnoge ženske se pritožujejo zaradi aciklične krvavitve iz maternice, amenoreje, menoragije, oligomenoreje, glavobola, bolečine v trebuhu ali prsih, kašlja, hemoptize.

Ginekološki pregled pomaga ugotoviti dejansko velikost maternice, ki ne ustreza vedno gestacijski starosti ali poporodnemu obdobju. Pogosto lahko ginekolog s pomočjo palpacije identificira tumorske vozle v maternici, nožnici in majhni medenici.

Transvaginalni ultrazvok je idealen za odkrivanje tumorjev z velikostjo najmanj 4 mm. Velike tekaluteinske ovarijske ciste bodo patognomonični znak trofoblastne bolezni.

Metastaze v medenici in oddaljenih organih se določijo s pomožnimi metodami:

• Ultrazvok trebušne votline, jeter, ledvic;
• rentgensko slikanje prsnega koša;
• MRI možganov;
• CT pljuč.

V primeru odkritja metastaz je potrebno posvetovanje z abdominalnim kirurgom, pulmologom, urologom, nevrokirurgom.

Zdravljenje trofoblastne bolezni

Pri trofoblastni bolezni je taktika zdravljenja določena glede na njegovo obliko in stopnjo.

Za zdravljenje hidatiformnega madeža se uporablja vakuumska ekstrakcija, ki ji sledi kontrolna kiretaža maternične votline. Po odstranitvi hidatiformnega madeža je eno leto obvezna uporaba kontracepcije. Z dinamičnim - zmanjšanjem hCG in kemoterapije ni predpisano.

Če govorimo o primeru trofoblastne bolezni z malignimi znaki, potem je predpisana kemoterapija. Shema tega tečaja je lahko naslednja: etopozid + cisplatin; Metotreksat + daktinomicin ali daktinomicin + metotreksat + cisplatin + vinkristin.

Kirurška metoda je primerna pri perforaciji maternične stene, z grozečo krvavitvijo iz primarnega tumorja in rezistenco na kemoterapijo. Pri bolnikih v rodni dobi se izvaja histerotomija z ohranjanjem organov, ki ji sledi izrez tumorskega tkiva. Če ženska ne namerava roditi otrok, se izvaja radikalna ekstirpacija maternice ali supravaginalna amputacija.

Po koncu terapije se večkrat na leto izvaja ehografski nadzor, spremljanje hCG, dinamična radiografija pljuč itd.

Za ženske, ki so imele trofoblastno bolezen, je nosečnost dovoljena po zdravljenju ne prej kot 12-18 mesecev kasneje.

Prognoza za trofoblastno bolezen

Trofoblastna bolezen maternice s pravilnim in pravočasnim zdravljenjem poteka brez zapletov. Kemoterapija daje 100% rezultat pri zdravljenju trofoblastne bolezni z nemetastatskim potekom in 70% z metastatsko obliko.

V večini primerov lahko mlade ženske računajo na popolno ohranitev generativne funkcije. Če upoštevate vsa priporočila in predpise zdravnika, lahko računate na uspešen potek naslednje nosečnosti. Dvakrat letno morate opraviti pregled in biti nenehno pod nadzorom zdravnika, vzdrževati monogram in uporabljati kontracepcijo.

Če govorimo o recidivih trofoblastične bolezni, jih opazimo le v 3-8% primerov.

- splošni koncept, ki združuje različne oblike proliferativne trofoblastne neoplazije, povezane z nosečnostjo. Izraz "trofoblastna bolezen" vključuje hidatiformni madež (delni in popolni), invazivni hidatiformni madež, horiokarcinom, epiteloidni trofoblastni tumor, trofoblastni tumor na placentnem mestu. Diagnoza trofoblastne bolezni temelji na podatkih ultrazvoka in CT, študijah koncentracije hCG v krvi. Zdravljenje lahko vključuje evakuacijo madeža, kemoterapijo, histerotomijo.

Splošne informacije

Klinične značilnosti invazivnega hidatiformnega madeža so infiltrativna rast, velika verjetnost transformacije v horiokarcinom, v tretjini primerov - metastaze v vulvo, vagino in pljuča. Trofoblastni horionski karcinom je sposoben globoko infiltrirati in uničiti steno maternice, zato je običajno prva manifestacija te oblike trofoblastne bolezni obsežna krvavitev. Horiokarcinom ima visoko pogostost metastaz v pljuča, medenične organe, jetra, vranico, možgane, ledvice, želodec, kar povzroča ustrezne klinične simptome.

Trofoblastni tumor posteljice ima infiltracijsko rast, ki jo spremlja uničenje seroznega pokrova maternice, krvavitev; lahko metastazirajo v vagino, trebušno votlino, možgane. Epitelijskocelični trofoblastni tumor se pogosteje nahaja v predelu fundusa maternice in v cervikalnem kanalu, kar se lahko kaže z znaki, značilnimi za raka telesa ali materničnega vratu. Ta oblika trofoblastne bolezni se pogosto pojavi nekaj let po nosečnosti in se kaže s prisotnostjo oddaljenih metastaz.

Zaradi prisotnosti metastaz se lahko pojavijo glavoboli, bolečine v prsih, kašelj s krvavim izpljunkom, želodčne krvavitve, črevesna obstrukcija, pareza, zastrupitev, anemija, kaheksija itd.. Pri različnih oblikah trofoblastne bolezni se lahko pojavijo bolečine v trebuhu, povezane z kalitev parametrialnega tumorja, stiskanje živčnih debel, perforacija maternice, ruptura ali torzija noge ciste.

Diagnoza trofoblastne bolezni

V anamnezi imajo vse bolnice s trofoblastno boleznijo nosečnost, ki se je končala s splavom (umetnim ali spontanim), porodom, tubektomijo zaradi zunajmaternične nosečnosti. Večina bolnikov se pritožuje zaradi amenoreje, aciklične krvavitve iz maternice, oligomenoreje, menoragije, bolečine v trebuhu ali prsih, glavobola, hemoptize, kašlja. Pri ginekološkem pregledu se ugotovi povečana maternica, ki ne ustreza pravi gestacijski starosti oziroma poporodnemu obdobju. Pogosto ginekologu uspe palpirati tumorske vozle v maternici, medenici, nožnici.

Po poteku terapije se spremlja hCG in narava menstrualnega ciklusa, ehografska kontrola, dinamična radiografija pljuč, glede na indikacije - MRI možganov 2-3 leta. Nosečnost žensk, ki so imele trofoblastno bolezen, je dovoljena ne prej kot po 12-18 mesecih. po ozdravitvi.

Prognoza za trofoblastno bolezen

Pravilnost in pravočasnost zdravljenja trofoblastične bolezni v veliki večini primerov zagotavlja dobro prognozo. Kemoterapija lahko pozdravi 100 % bolnikov z nemetastazirajočo trofoblastno boleznijo in približno 70 % z metastatskimi oblikami.

Pri mladih ženskah je običajno mogoče ohraniti generativno funkcijo. Nadaljnje opazovanje in pregledi, vzdrževanje menograma in kontracepcija nam omogočajo, da računamo na uspešen potek naslednje nosečnosti. V 3-8% primerov opazimo recidive trofoblastne bolezni.