Termín "trofoblastická choroba" sa týka príbuzných foriem patologického stavu trofoblastu: jednoduchý hydatidiformný mol, invazívny hydatidiformný mol, choriokarcinóm, nádor placentárneho lôžka a epiteloidný trofoblastický nádor. Invazívna materská znamienka, choriokarcinóm, nádor placentárneho lôžka a epiteloidný nádor sú všetky malígne trofoblastické nádory.

Malígne trofoblastické nádory alebo trofoblastické neoplázie sú nádory, ktoré sú jedinečné svojím biologickým správaním a klinickými prejavmi, vyznačujú sa vysokou malignitou, rýchlym vzdialeným metastázovaním a vysokou mierou vyliečenia pri samotnej chemoterapii, dokonca aj pri vzdialených metastázach.

Epidemiológia
V Rusku neexistujú žiadne údaje o frekvencii detekcie rôznych foriem trofoblastického ochorenia.V Európe sa TN vyskytuje u 0,6-1,1:1000 tehotenstiev, v USA - pri 1:1500 tehotenstvách, v Ázii a Latinskej Amerike - 1: 200 tehotenstiev, v Japonsku - 2:1000 tehotenstiev.

Výskyt rôznych foriem TBC podľa jedného z najväčších trofoblastických centier (medziregionálne centrum v Sheffielde, Veľká Británia): kompletný mol - 72,2 %, parciálny mol - 5 %, choriokarcinóm - 17,5 %, ostatné formy - 5,3 %.

Histologická klasifikácia trofoblastických neoplázií:
Bublinový šmyk (9100/0):
- úplný krtek (9100/0);
- čiastočný hydatidiformný mol (9103/0);
- metastatický hydatidiformný mol (9103/1).

Invazívny hydatidiformný krtek (9100/1).
Choriokarcinóm 9100/3).
Trofoblastický tumor placentárneho riečiska 9104/1).
Epiteloidný trofoblastický nádor (9105/3).

Etiológia a patogenéza
Trofoblastická choroba je vždy výsledkom genetických porúch gravidity, kedy dochádza k oplodneniu chýbajúceho alebo inaktivovaného jadra vajíčka buď dvoma spermiami (s tvorbou chromozómov 46XX, 46XY), alebo dochádza k duplikácii otcovského genetického materiálu.

V dôsledku toho sa z mezodermu embrya vyvinie cystická krtka. Kompletný hydatidiformný krtek pochádza výlučne z otcovského genómu; fetálne erytrocyty chýbajú. Na rozdiel od toho, čiastočný hydatidiformný krtek obsahuje otcovský aj materský materiál. Zvyčajne sa dve otcovské haploidné sady chromozómov kombinujú s jednou materskou sadou, aby vytvorili úplnú triploidiu. Najbežnejší karyotyp je 69XXX, ale niektoré parciálne hydatidiformné mole majú karyotyp 69XXY, čo naznačuje oplodnenie dvoma spermiami. Všetky karyotypy nájdené v čiastočnom hydatidiformnom mole obsahujú haploidnú materskú sadu chromozómov a viacnásobnú otcovskú sadu. Čiastočná hydatidiformná krtka je charakterizovaná makroskopickými alebo histologickými príznakmi vývoja plodu vo forme fetálnych erytrocytov. Patologické príznaky čiastočného hydatidiformného krtka môžu byť jemné, a preto sú zle diagnostikované. Existuje lokálny alebo rôzny stupeň hydropickej dystrofie klkov s nerovnými okrajmi a trofoblastickými inklúziami.

Na rozdiel od kompletnej hydatidiformnej mole je lokálna proliferácia trofoblastov slabo vyjadrená. Pri parciálnej hydatidiformnej mole sú v cievach klkov fetálne erytrocyty alebo sa zistí neživotaschopný plod, ktorého vek málokedy presahuje 20 týždňov tehotenstva, naopak difúzny edém klkov je charakteristický pre kompletnú hydatidiformnú molu, často s vytvorením centrálnej cisterny. Existuje difúzna proliferácia trofoblastu, rôzneho rozsahu. Histologické príznaky fetálneho vajíčka chýbajú. U pacientov s úplným hydatidiformným molom je počiatočná hladina β-chorionického gonadotropínu v sére vyššia ako u pacientov s čiastočným hydatidiformným molom.

Trofoblastická choroba je charakterizovaná dvoma odlišnými biologickými procesmi: perzistencia trofoblastických buniek v tele matky po dokončení tehotenstva (jav najčastejšie pozorovaný po čiastočnej alebo úplnej hydatidiformnej mole) a trofoblastická malignita (invazívna hydatidiformná mola, choriokarcinóm, nádor placentárneho lôžka, epiteloidný nádor).

Malígna transformácia prvkov trofoblastu (cyto-, syncytiotrofoblast, intermediárne bunky) sa môže vyskytnúť počas tehotenstva (normálneho a mimomaternicového), ako aj po jeho ukončení (pôrod, potrat), ale najčastejšie k tomu dochádza po kompletnom mole.

Trofoblastické ochorenie tvorí 1 % onkogynekologických nádorov a postihuje najmä ženy v reprodukčnom veku. Po liečbe je reprodukčná funkcia prevažnej väčšiny mladých žien zachovaná.

Prevencia
Prevencia ešte nebola vyvinutá.

Histologická forma trofoblastického nádoru má významnú prognostickú hodnotu. Invazívna materská znamienka, choriokarcinóm, nádor placentárneho lôžka a epiteloidný nádor sú všetky malígne trofoblastické nádory.

bublinový šmyk
Vezikulárna mola je najbežnejšia medzi trofoblastovými nádormi (1:1000 tehotenstiev). Cystický drift je lokalizovaný v maternici (menej často - vo vajíčkovode), častejšie sa vyskytuje u mladých a starších tehotných žien, v nízkom sociálno-ekonomickom prostredí. Existujú dôkazy o vplyve nedostatku bielkovín, vitamínu A v potravinách na zvýšenie frekvencie hydatidiformných molov. Cystická sklznica nemá invazívny rast, nemetastazuje. Miera vyliečenia je 100%.

Mať v anamnéze hydatidiformné krtky zvyšuje riziko budúceho výskytu 10-krát v porovnaní so ženami, ktorým nikdy nebola diagnostikovaná hydatidiformná krtka. Recidivujúci hydatidiformný krtek zvyšuje riziko malígnych trofoblastických nádorov.

Existujú dva typy cystických driftov: úplné a čiastočné. Najbežnejšou formou hydatidiformného krtka je kompletný hydatidiformný krtek.

Kompletný hydatidiformný mol sa deteguje v 11. – 25. týždni tehotenstva, je častejšie diploidný, obsahuje sadu chromozómov 46XX, oba chromozómy sú otcovské. V 3-13% je 46XY kombinácia otcovských chromozómov. Malígna transformácia sa vyskytuje v 6,8 - 20% prípadov, s 46XY - metastatický nádor sa vyvíja častejšie.

Čiastočná hydatidiformná móla predstavuje 25-74% všetkých hydatidiformných krtkov. Je možné zistiť z hľadiska 9 až 34 týždňov tehotenstva. Predtým sa verilo, že čiastočný hydatidiformný krtek nie je malígny. V súčasnosti je dokázaná možnosť malígnej transformácie (2,5-5%).

Hlavné klinické príznaky hydatidiformného krtka sú zvyčajne diagnostikované pred 18. týždňom tehotenstva:
- vaginálne krvácanie (viac ako 90 %);
- veľkosť maternice je väčšia ako gestačný vek (v 50%);
- Bilaterálne cysty tekaluteínu 8 cm alebo viac (20 – 40 %).

Pri cystickom driftu je možný vývoj rôznych komplikácií:
- neodbytné vracanie tehotných žien (20-30%);
- arteriálna hypertenzia, preeklampsia (10-30%);
- javy hypertyreózy: teplá koža, tachykardia, tremor, zväčšenie štítnej žľazy (2-7%);
- prasknutie ovariálnych cýst, krvácanie, infekčné komplikácie;
- trofoblastická embolizácia sa vyskytuje u 2-3% pacientov s akútnymi respiračnými poruchami (kašeľ, tachypnoe, cyanóza) s veľkosťou maternice 20 a viac týždňov; často sa vyvíja po 4 hodinách od evakuácie cystického driftu;
- diseminovaná intravaskulárna koagulačná anémia

Najčastejšie opísané komplikácie sa vyskytujú pri kompletnom hydatidiformnom mole. V súčasnosti sa vďaka zlepšeniu ultrazvukovej diagnostiky (ultrazvuk) zisťuje hydatidiformná krtka pomerne skoro a vyššie uvedené komplikácie sa vyskytujú oveľa menej často.

Diagnóza hydatidiformného krtka je založená na nasledujúcich kritériách:
- posúdenie klinických príznakov počas tehotenstva;
- ultrazvuková počítačová tomografia panvových orgánov;
- stanovenie sérovej hladiny β-choriového gonadotropínu (počas normálneho tehotenstva je vrchol ľudského chronického gonadotropínu 9-10 týždňov, nie vyšší ako 150 000 mIU / ml, po ktorom nasleduje pokles hladiny).

Taktika lekára s hydatidiformným krtkom:
- vákuová evakuácia hydatidiformného krtka s kontrolnou akútnou kyretážou;
- histologické vyšetrenie materiálu;
- pacienti s Rh-negatívnou krvou a čiastočným hydatidiformným krtkom by mali dostávať anti-Rh imunoglobulín;
- následne - starostlivé sledovanie počas 1 roka.

Medikamentózna indukcia pôrodu oxytocínom alebo prostaglandínmi a hysterotómia na evakuáciu krtka by sa nemala vykonávať. Táto taktika sa vyznačuje výraznou stratou krvi a zvýšeným rizikom trofoblastickej malignity.

Hysterektómia pre hydatidiformnú molu nie je profylaxiou rozvoja malígneho tromboplastického nádoru v budúcnosti!

Kombinácia plodu s hydatidiformným driftom je pomerne zriedkavá: 1 prípad z 22 000 100 000 tehotenstiev. Je známe, že riziko malígnych tromboplastických nádorov je vyššie počas tehotenstva s prítomnosťou plodu a hydatidiformnej mole, komplikovanou a ukončenou pred 12. týždňom. Riziko malígnych tromboplastických nádorov je nižšie u podobných pacientok, ktorých tehotenstvo je predĺžené po druhom trimestri.

Predĺženie tehotenstva je možné na žiadosť ženy počas tehotenstva súčasne s cystickou krtkou! Počas tehotenstva sa vykonávajú opakované ultrazvukové vyšetrenia na vylúčenie malformácií plodu. Je znázornené stanovenie karyotypu plodu, rádiografia hrudníka na vylúčenie metastáz a dynamická kontrola hladiny ľudského chronického gonadotropínu. Pri normálnom karyotype plodu, vylúčení hlavných malformácií jeho vývoja a neprítomnosti metastáz je možné povoliť predĺženie tehotenstva, ak nevzniknú komplikácie, ktoré si vyžadujú skorý pôrod. Po pôrode je potrebné vykonať histologické vyšetrenie placenty a dynamickú štúdiu hladiny ľudského chorionického gonadotropínu (ako po odstránení krtka).

Monitorovanie po odstránení krtkov:
- týždenné štúdium sérovej hladiny β-hCG, kým sa nedosiahnu 3 po sebe idúce negatívne výsledky, potom mesačne - až 6 mesiacov, potom 1 krát za 2 mesiace - nasledujúcich 6 mesiacov;
- USCT panvových orgánov - 2 týždne po evakuácii krtka, potom mesačne, kým sa hladina chorionického gonadotropínu normalizuje;
- RTG pľúc po evakuácii krtka, potom po 4 a 8 týždňoch s dynamickým poklesom x;
- povinné udržiavanie menogramu pacientom najmenej 3 roky po hydatidiformnom mole;
- tie, ktoré nie sú komplikované torziou alebo prasknutím tekalyuteínovej cysty, sa podrobia ultrazvukovej kontrole.

Funkcie monitorovania hladiny ľudského chorionického gonadotropínu po odstránení hydatidiformného krtka. Normálne sa hladina β-hCG normalizuje 4-8 týždňov po evakuácii krtka. Zvýšená hladina ľudského chorionického gonadotropínu po 8 týždňoch môže naznačovať vývoj malígneho trombocytopenického nádoru, ktorý si vyžaduje povinné opätovné vyšetrenie pacienta (gynekologické vyšetrenie, ultrazvuk panvových orgánov a röntgenové snímky pľúc).

Profylaktická chemoterapia po odstránení hydatidiformného driftu s dynamickým poklesom hladiny chorionického gonadotropínu na normálnu hodnotu sa nevykonáva. Výnimkou sú pacienti, u ktorých nie je možné sledovanie po odstránení hydatidiformného krtka. Odporúča sa im vykonať 3 cykly chemoterapie v štandardnom režime metotrexát, leukovorín na profylaktické účely. Liečbu vykonáva onkológ. Antikoncepcia a prognóza. Antikoncepcia je povinná 1 rok po normalizácii hladiny ľudského chorionického gonadotropínu, najlepšie perorálne kontraceptíva. Okamžité vyliečenie po odstránení hydatidiformného mola je 80%, v 20% je možný vývoj malígneho trombocytopenického nádoru.

Malígne trofoblastické nádory sa vyvinú v 50 % po hydatidiformnej mole, v 25 % po normálnej gravidite a pôrode, v 25 % po potrate a mimomaternicovom tehotenstve. So zvyšujúcim sa počtom tehotenstiev sa zvyšuje riziko vzniku OST.Invazívna hydatidiformná krtka

Invazívny hydatidiformný mol sa môže vyskytnúť súčasne s jednoduchým (brušným) hydatidiformným molom. Morfologické potvrdenie invazívnej moly je možné len vo vzdialenej maternici alebo metastatickom ohnisku (príznaky invázie klkov do myometria a iných tkanív). Invazívna hydatidiformná mola je charakterizovaná prítomnosťou edematóznych choriových klkov, absenciou embryonálnych ciev a inváziou proliferujúcich prvkov cyto- a syncytiotrofoblastu do myometria. Nádor má schopnosť rýchlo a hlboko preniknúť do myometria a môže spôsobiť závažné intraperitoneálne krvácanie.

Klinické znaky invazívneho krtka:
- nádor je zvyčajne lokálny, invazívny a v 20-40% metastázuje najmä do pošvy, vulvy, pľúc;
- oveľa častejšie ako s jednoduchým hydatidiformným krtkom sa transformuje na choriokarcinóm;
- Je možná spontánna regresia nádoru;
- hlavný klinický marker - β-hCG;
- hlavnou metódou vizualizácie nádoru je USCT;

- prognóza: vyliečenie - 100%.

Trofoblastický choriokarcinóm
Trofoblastický choriokarcinóm je reprezentovaný zmiešanou štruktúrou trofoblastového epitelu, s prvkami cyto-, syncytiotrofoblastu a intermediárnych buniek, klky chýbajú. Nádor je charakterizovaný rýchlou a hlbokou inváziou do okolitých tkanív a stien ciev. Rýchly rast nádoru je sprevádzaný rozsiahlou centrálnou nekrózou so zachovaním životaschopných buniek pozdĺž periférie.

Klinické príznaky trofoblastického choriokarcinómu:
- dochádza k 1:20 000 tehotenstiev (1:160 000 normálnych pôrodov, 1:15 380 potratov, 1:5 330 mimomaternicových tehotenstiev, 1:40 hydatidiformných driftov);
- rýchly rast primárneho nádoru, hlboká invázia do steny maternice so zničením druhej; krvácajúca;
- vysoká frekvencia metastáz do vzdialených orgánov (pľúca - 80%, vagína - 30%, panvové orgány - 20%, pečeň, mozog - 10%, slezina, žalúdok, obličky - 5%);
- prvé klinické príznaky - krvácanie alebo detekcia vzdialených metastáz;
- vysoká citlivosť na chemoterapiu;
- prognóza: vyliečenie v 90% prípadov včasnou a adekvátnou chemoterapiou.

Trofoblastický nádor placentárneho lôžka
Trofoblastický nádor placentárneho lôžka je zriedkavý nevilózny nádor, ktorý sa vyskytuje na placentárnej časti trofoblastu, najmä zo syncytiotrofoblastových buniek. Je charakterizovaný infiltračným rastom s penetráciou do steny krvných ciev a nahradením ich prvkov hladkého svalstva hyalínovým materiálom. Často sa vyskytuje pri deštrukcii seróznej membrány maternice a masívnom krvácaní. Tromboplastický nádor placentárneho lôžka je charakterizovaný miernym zvýšením hladiny ľudského chorionického gonadotropínu, informatívnejšie je stanovenie placentárneho laktogénu v krvnom sére a imunohistochemická štúdia odstránených tkanív s placentárnym laktogénom.

Klinické znaky trofoblastického nádoru placentárneho lôžka:
- v 95% prípadov sa vyskytuje po pôrode;
- častejšie - solídny nádor rastúci v lúmene dutiny maternice, napádajúci myometrium a seróznu membránu maternice, ako aj priľahlé orgány;
- nepredvídateľný klinický priebeh: v 90 % buď regreduje alebo je liečiteľný, v 10 % metastázuje, je slabo citlivý na štandardnú chemoterapiu;
- optimálna liečba primárneho nádoru - hysterektómia; s metastatickými léziami - chemoterapia.

Epiteloidný trofoblastický nádor
Epiteloidný trofoblastický nádor je najvzácnejší tromboplastický nádor, ktorý sa vyvíja z intermediárnych buniek trofoblastu, je charakterizovaný absenciou klkov, akumuláciou atypických mononukleárnych trofoblastických buniek a syncytiotrofoblastových prvkov, vzhľadovo podobných epitelovým bunkám. Mikroskopia zobrazuje "ostrovy" trofoblastických buniek, ktoré sú obklopené rozsiahlou nekrózou a vzájomne prepojené štruktúrami podobnými hyalínnym, čím sa vytvára vzor "geografickej mapy". Imunohistochemická štúdia ukázala, že ETO bola pozitívna na α-inhibín, cytokeratín, epidermálny rastový faktor a iba centrálna časť nádoru bola pozitívna na placentárny laktogén a ľudský choriový gonadotropín. Nádor je charakterizovaný nodulárnou formou rastu s inváziou do myometria, bez ložísk nekrózy a hemorágií.

Klinické znaky epiteloidného trofoblastického nádoru:
- nádor je častejšie lokalizovaný vo funde maternice, isthme alebo sliznici cervikálneho kanála (posledná lokalizácia môže simulovať obraz rakoviny krčka maternice);
- klinické prejavy sa často vyvíjajú v reprodukčnom veku, ale je to možné - v neskoršom vekovom období, roky po poslednom tehotenstve;
- možný prejav ochorenia vo forme vzdialených metastáz (bez známok primárneho poškodenia maternice);
- pre diferencovanú diagnózu je potrebné študovať sérovú hladinu choriového hormónu, histologické a imunohistochemické vyšetrenie odobratých tkanív;
- optimálna liečba: chirurgické odstránenie primárneho nádoru a chemoterapia;
- prognóza: ťažko predvídateľná.

Klinický obraz
Klinický obraz trombocytopénie je spôsobený morfologickou formou nádoru.

Diagnostika
V súčasnosti je diagnostika malígnych trofoblastických nádorov založená na množstve kritérií. Medzi nimi sú najdôležitejšie pri konštrukcii diagnózy.

Anamnéza
Anamnéza tehotenstva, ktoré sa skončilo pôrodom, potratom (umelým alebo spontánnym), vrátane mimomaternicového. Nádor sa môže vyskytnúť aj počas vyvíjajúceho sa tehotenstva. Ale častejšie sa OST vyvíja po hydatidiformnom krtku.

Sťažnosti
Prevažná väčšina žien v reprodukčnom veku má sťažnosti na menštruačné nepravidelnosti (amenorea, acyklické krvácanie, oligomenorea, krvácanie z maternice rôznej intenzity a trvania). Údaje menogramu pacientky po ukončení tehotenstva môžu poskytnúť užitočné informácie pre včasnú diagnostiku ochorenia.

Zriedkavejšie sú sťažnosti na bolesť v dolnej časti brucha, na hrudníku, kašeľ, hemoptýzu, bolesť hlavy, rôzne prejavy toxikózy tehotných žien, je možná tyreotoxikóza. Pri lokalizácii hydatidiformného krtka alebo OST vo vajíčkovode môže dôjsť k jeho prasknutiu s rozvojom hemoragického šoku, čo si vyžaduje núdzovú chirurgickú starostlivosť. Perforácia steny maternice nádorom je tiež sprevádzaná hemodynamickými poruchami, syndrómom akútnej bolesti a vyžaduje núdzovú chirurgickú intervenciu. Niekedy pacienti nezávisle detegujú vaginálne metastázy alebo nádor v malej panve, palpovaný cez prednú brušnú stenu.

Údaje o kontrole
Pri gynekologickom vyšetrení môžete zistiť zväčšenie maternice, nesúlad medzi ich gestačným vekom a dňom po pôrode. Obojručným gynekologickým vyšetrením je možné nahmatať nádorové útvary v stene maternice, v malej panve, v pošve (často sa zistia pri pohľade v zrkadlách). Patognomickým znakom trombocytopénie je detekcia tekaluteínových ovariálnych cýst u pacientky, často veľmi veľkých. V tomto ohľade existuje riziko krútenia nohy cysty s rozvojom kliniky "akútneho brucha".

Vonkajšie prejavy ochorenia sa môžu vyskytnúť len pri výraznom rozšírení nádoru a dlhom priebehu ochorenia. Celkový stav pacienta spravidla nie je narušený, s výnimkou zriedkavých pozorovaní u pacientov s výrazným rozšírením nádoru (masívne poškodenie pľúc, mozgu, pečene a iných orgánov).

Inštrumentálny výskum
Morfologická štúdia. Na včasné zistenie trombocytopénie je potrebné dôkladné morfologické štúdium odstránených tkanív (pri kyretáži dutiny maternice, excízii útvarov v stene pošvy atď.) žien v reprodukčnom veku. Morfologický materiál by sa mal uchovávať vo forme parafínových blokov, čo umožňuje v prípade potreby vykonať ďalšie (imunohistochemické) štúdie na objasnenie diagnózy. Štúdium sérovej hladiny β-podjednotky chorionického gonadotropínu. Akékoľvek zvýšenie hladiny ľudského chorionického gonadotropínu, ktoré nie je spojené s rozvíjajúcim sa tehotenstvom, naznačuje výskyt trombocytopénie. Diagnostická citlivosť ľudského chorionického gonadotropínu pri trombocytopénii je takmer 100 %.

Určité ťažkosti má diagnóza trombocytopénie počas tehotenstva. Jedným z diagnostických kritérií môže byť absencia poklesu hladiny choriového hormónu v krvnom sére po 12. týždni tehotenstva. Dynamiku rastu α-fetoproteínu je vhodné hodnotiť pri zvýšenej hladine ľudského chorionického gonadotropínu, ktorého hladina sa bežne začína postupne zvyšovať od 11. týždňa. Ak po 11. týždni tehotenstva stúpa hladina choriového hormónu a dochádza k poklesu hladiny AFP, možno uvažovať o výskyte trombocytopénie. Súčasne môže byť koncentrácia ľudského chorionického gonadotropínu v krvnom sére niekoľkonásobne vyššia ako norma zodpovedajúca tomuto obdobiu.

Štúdium placentárneho laktogénu v sére je užitočné v prípadoch podozrenia na TOPL alebo ETO – zriedkavé trofoblastické neoplázie charakterizované nízkou hladinou ľudského chorionického gonadotropínu aj pri rozšírenom procese a významnej expresii. Tieto vzťahy sú základom diferenciálnej diagnostiky. Ale najinformatívnejšia je v tomto prípade imunohistochemická štúdia.

Ultrazvuková počítačová tomografia v diagnostike primárneho nádoru maternice spolu so stanovením hladiny ľudského chorionického gonadotropínu je povinnou, vysoko informatívnou a absolútne dostupnou výskumnou metódou.

Použitie vysokofrekvenčných transvaginálnych senzorov umožňuje odhaliť nádor trofoblastu (s minimálnym priemerom 4 mm) už v prvej fáze vyšetrenia pacienta, čím sa úplne eliminuje potreba invazívnych metód výskumu: opakovaná kyretáž, laparoskopia, hysteroskopia , panvová angiografia. USCT umožňuje rýchlo a efektívne diagnostikovať metastázy v panvových orgánoch, brušnej dutine a retroperitoneálnom priestore.V súčasnosti sú hlavnými piliermi včasnej diagnostiky OST stanovenie sérovej hladiny β-hCG a USCT.

FIGO a WHO odporúčajú nasledujúce metódy diagnostiky metastáz OST:
Na diagnostiku pľúcnych metastáz a staging ochorenia - RTG hrudnej dutiny. Môže sa použiť aj röntgenová počítačová tomografia pľúc.
Metastázy v pečeni (a iných orgánoch brušnej dutiny a retroperitoneálneho priestoru) sa diagnostikujú pomocou CT alebo USCT.
Diagnóza cerebrálnych metastáz sa vykonáva pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou alebo CT s kontrastom.

Röntgenové vyšetrenie pľúc je neoddeliteľnou súčasťou vstupného vyšetrenia pacientov s rozvojom trombocytopénie.

Metastázy nádorov trofoblastov do pľúc sú najčastejšie, až 80 %. Podľa stupňa rozšírenia možno určiť metastázy v pľúcach vo forme solitárnych ložísk, fokálnych tieňov alebo mnohopočetných metastáz až po celkovú léziu pľúcneho tkaniva.

Röntgenová počítačová tomografia je vysoko informatívna metóda na diagnostiku pľúcnych metastáz, metastáz OST v parenchýmových orgánoch, mediastíne a retroperitoneálnom priestore, ako aj metastáz OST v mozgu.

V súlade s konsenzom prijatým klinickými lekármi trofoblastických centier sveta je CT mozgu povinné pre všetkých pacientov s vysokým rizikom rezistencie na TO, ktorí majú metastázy v pľúcach a iných orgánoch.

Na diagnostiku metastáz OST v mozgu sa najčastejšie používa magnetická rezonancia. Diagnostická hodnota zobrazovania magnetickou rezonanciou je oveľa lepšia ako CT, najmä ak sa vykonáva s kontrastom. Pozitrónová emisná tomografia – nová metóda výskumu u pacientov s trofoblastickými nádormi. Pozitrónová emisná tomografia umožňuje odhaliť nádorové ložiská, ktoré pri jednotlivých pozorovaniach neboli zachytené štandardnými výskumnými metódami.

Kritériá pre diagnózu "trofoblastickej neoplázie":
- plató alebo zvýšenie hladiny β-hCG v krvnom sére po odstránení hydatidiformného mola v 3 po sebe nasledujúcich štúdiách v priebehu 2 týždňov (1, 7, 14 dní štúdie);
- zvýšené hladiny ľudského chorionického gonadotropínu 6 alebo viac mesiacov po odstránení hydatidiformného mola;
- histologické overenie nádoru Najskorším znakom rozvoja trofoblastického nádoru je zvýšenie sérovej hladiny β-hCG počas dynamickej kontroly u pacientok s anamnézou gravidity.

Všetky ženy s rôznymi menštruačnými poruchami a tehotenskou anamnézou by si mali určiť hladinu ľudského chorionického gonadotropínu v sére!

Odlišná diagnóza
Diferenciálna diagnostika trombocytopénie sa má vykonať za nasledujúcich podmienok:
- normálne tehotenstvo;
- mimomaternicové tehotenstvo;
- hroziaci a začínajúci samovoľný potrat;
- zvyšky plodového vajíčka po umelom potrate;
- popôrodná endometritída;
- nádor tela maternice;
- opuch vagíny;
- nádor vaječníkov;
- dysfunkcia vaječníkov;
- zápal pľúc;
- primárna rakovina pľúc;
- tuberkulóza;
- primárna rakovina obličiek, pečene;
- mozgový nádor;
- hemoragická mŕtvica.

Ultrazvukové CT a dynamická štúdia sérového chorionického gonadotropínu umožňujú včasné podozrenie na vývoj trombocytopénie (prvým znakom je nesúlad medzi hladinou chorionického gonadotropínu a gestačným vekom).

U žien v reprodukčnom veku s tehotenskou anamnézou, ak sa zistia fokálne tiene v pľúcach, nádory v mozgu, pečeni, obličkách a iných orgánoch, je vždy potrebné vylúčiť nádory trofoblastu stanovením sérovej hladiny ľudského chorionického gonadotropínu .

Indikácie pre konzultáciu s inými odborníkmi
Indikácie pre konzultáciu s inými odborníkmi sú prítomnosť symptómov charakteristických pre extragenitálnu lokalizáciu nádoru (metastázy v centrálnom nervovom systéme, v obličkách, v stene žalúdka, pečene atď.). Potrebná konzultácia

Ďalší manažment pacientov po ukončení liečby zahŕňa povinné sledovanie nasledujúcich ukazovateľov:
- hladina ľudského chorionického gonadotropínu v sére 1 krát za 2 týždne - prvé 3 mesiace, mesačne - až 6 mesiacov, 1 krát za 2 mesiace - až rok; druhý rok - raz za 2-3 mesiace; tretí rok - 1 krát za 6 mesiacov;
- udržiavanie menogramu pacienta (v prípade menštruačných nepravidelností - štúdium chorionického gonadotropínu);
- kontrola UZKT - 1 krát za 2 mesiace - až do normalizácie ultrazvukového obrazu, potom - podľa indikácií;
- röntgenové vyšetrenie pľúc - 1-krát ročne;
- magnetická rezonancia mozgu (pre pacientov s mozgovými metastázami) - 1 krát za 6 mesiacov - po dobu 2 rokov.

Tehotenstvo je povolené 1 rok po ukončení liečby - pre pacientov s štádiami ochorenia; po 2 rokoch - pacienti v štádiu IV.

Informácie pre pacientov
Je potrebné vedieť, že pri správnej a včasnej liečbe v špecializovanom ústave je TBC v drvivej väčšine prípadov liečiteľná bez ohľadu na štádium. Zároveň je možné u malých pacientov zachovať funkciu nosenia dieťaťa.

Predpoveď
Prognóza u pacientov s nízkym rizikom rezistencie na trombocytopéniu je vyliečenie v 100% prípadov, pre pacientov s vysokým rizikom rezistencie bez metastáz v centrálnom nervovom systéme a pečeni - vyliečenie v 90% prípadov s poškodením pečeň a mozog - vyliečenie od 50 do 80 % pacientov . Miera vyliečenia u pacientov s recidivujúcou OST je 75 %.

Trofoblastická (gestačná) choroba je všeobecný termín pre spektrum proliferatívnych abnormalít súvisiacich s tehotenstvom odvodených od trofoblastu. Dôležitým znakom trofoblastickej choroby je tvorba luteálnych ovariálnych cýst, ktorá sa pozoruje v 50% prípadov. Väčšina pacientov má bilaterálne luteálne cysty, ktoré môžu dosiahnuť veľké veľkosti a vyplniť celú brušnú dutinu.

Kód ICD-10

O01 Šmyk s pľuzgiermi

Epidemiológia

Frekvencia trofoblastického ochorenia má určitý geografický vzorec – v rozmedzí od 0,36 % v ázijských krajinách po 0,008 % v európskych krajinách (v pomere k počtu tehotenstiev). Táto epidemiológia je spojená s porušením imunitného stavu u žien s veľkým počtom tehotenstiev a krátkym intervalom medzi nimi. Presné vysvetlenie tejto skutočnosti sa však zatiaľ nenašlo.

, , , , , , , , , , , ,

Príznaky trofoblastickej choroby

Vedúci príznak trofoblastickej choroby - po amenoree dochádza k krvácaniu z maternice, niekedy sprevádzané uvoľnením mnohých bublín s priehľadným obsahom.

Ďalšie príznaky trofoblastickej choroby:

• výrazná skorá preeklampsia (nauzea, vracanie), preeklampsia;
• veľkosť maternice presahuje očakávaný gestačný vek;
• počas vaginálneho vyšetrenia - maternica má pevnú elastickú konzistenciu, dlhšiu ako očakávané tehotenstvo;
• palpácia maternice (s veľkými rozmermi - bez známok plodu);
• nedostatok srdcového tepu a pohybu plodu;
• absencia príznakov plodu v maternicovej dutine (podľa ultrazvuku);
• kvalitatívna a kvantitatívna detekcia chorionického gonadotropínu v moči a krvi (s cystickým driftom hladina chorionického gonadotropínu prevyšuje jeho rýchlosť počas normálneho tehotenstva 50-100 krát).
• bolesť v dolnej časti brucha s rozvojom chorionkarcinómu;
• symptómy v dôsledku prevládajúcej lokalizácie nádorových metastáz (hemoptýza, neurologické symptómy atď.).

Formuláre

Trofoblastické ochorenie zahŕňa:

• pľuzgiere,
• invazívny (malígny) drift,
• chorionkarcinóm,
• trofoblastický nádor v mieste placenty.

, , , , , , , , , ,

bublinový šmyk

Cystický drift je charakterizovaný edémom a nárastom placentárnych klkov s hyperpláziou oboch vrstiev trofoblastu. Má dve odrody - plné a čiastočné; ten sa vyznačuje prítomnosťou plodu alebo jeho častí spolu s intaktnými klkmi.

Invazívny drift - cystický drift s klíčením myometria, hyperpláziou trofoblastu a zachovaním placentárnej štruktúry klkov.

Pri hydatidiformnom mole sa počas prvých 2 týždňov môžu objaviť luteálne cysty. Ich prítomnosť slúži ako nepriaznivý prognostický znak. Reverzný vývoj luteálnych cýst sa zaznamená do 3 mesiacov. po odstránení hydatidiformného krtka.

Trofoblastický nádor v mieste placenty

Trofoblastický tumor v mieste placenty vychádza z trofoblastu placentárneho riečiska a pozostáva prevažne z buniek cytotrofoblastu, môže byť nízkeho aj vysokého stupňa malignity.

chorionkarcinóm

Choriový karcinóm asociovaný s graviditou vychádza z cyto- a syncytiotrofoblastu, teda z oboch vrstiev trofoblastu, je lokalizovaný najčastejšie v maternici, môže sa vyskytnúť počas aj po ukončení normálnej alebo patologickej gravidity (potrat, potrat, pôrod, cystická drift, mimomaternicové tehotenstvo). V prípade mimomaternicového tehotenstva je lokalizovaná v trubici alebo vaječníku, čo je extrémne zriedkavé. Choriokarcinóm vaječníka sa môže vyvinúť zo zárodočných buniek, nesúvisí s tehotenstvom a patrí medzi nádory zo zárodočných buniek (t.j. nie je trofoblastický).

Makroskopicky môže byť choriokarcinóm vo forme nodulárneho tumoru lokalizovaného na vnútornom povrchu dutiny maternice, intermuskulárne, pod seróznym krytom alebo vo forme difúznych výrastkov. Nádor je tmavofialovej farby, má mäkkú textúru, neobsahuje cievy, veľkosť je od 0,5 do 12 a viac centimetrov. Vo väčšine prípadov sa nachádza submukózne.

Mikroskopicky má choriový karcinóm 3 histotypy: syncyciálny, cytotrofoblastický a zmiešaný. Charakterizované inváziou chorionického epitelu, rozsiahlymi poliami nekrózy a krvácania, izolovanými zhlukmi Langhansových buniek.

, , , , , ,

Diagnóza trofoblastickej choroby

Diagnóza trofoblastickej choroby je založená na údajoch:

• história;
• klinické vyšetrenie;
• ožarovanie, histologické a hormonálne výskumné metódy.

Klinicky dôležité: podrobná anamnéza, gynekologické vyšetrenie so zistením cyanózy slizníc vagíny a krčka maternice, zväčšenie a citlivosť maternice, prípadné metastázy.

Radiačná diagnostika zahŕňa ultrazvuk, dopplerografiu, angiografiu, magnetickú rezonanciu (MRI) a röntgenovú počítačovú tomografiu (CT).

Ultrazvuk a dopplerografia sú informatívne, jednoduché, spoľahlivé a môžu sa použiť na diagnostiku cystického a invazívneho karcinómu mol a choriového karcinómu, ako aj metastáz do pečene, obličiek a vaječníkov. Keďže sú neinvazívne a neškodné, sú nevyhnutné na sledovanie účinnosti chemoterapie. Kontrastná angiografia umožňuje objasniť diagnózu choriokarcinómu, najmä s negatívnymi údajmi z histologického vyšetrenia endometriálnych sterov a trofoblastických hormónov.

, , , ,

Liečba trofoblastickej choroby

Trofoblastická choroba je jednou zo zriedkavých foriem malígnych ochorení, ktorá sa vyznačuje vysokou mierou vyliečenia chemoterapiou, dokonca aj v prítomnosti vzdialených metastáz.

Hlavnou metódou liečby trofoblastickej choroby je chemoterapia, ktorá sa používa samostatne aj v komplexnej terapii. Pri komplexnej liečbe určitých foriem trofoblastického ochorenia sa používa chirurgická a radiačná terapia.

Zásady liečby hydatidiformného krtka

1. Vákuová aspirácia alebo odstránenie hydatidiformného krtka kyretážou maternice s vymenovaním látok na kontrakciu maternice (intravenózny oxytocín atď.).
2. Hysterektómia s veľkými veľkosťami hydatidiformného krtka, výrazné krvácanie, nedostatok podmienok na vyprázdňovanie maternice; neochota ženy otehotnieť v budúcnosti. Vaječníky s teco-luteálnymi cystami sa neodstraňujú.
3. Po odstránení sklzu sa dva roky vykonáva pozorovanie (sledovanie obsahu chorionického gonadotropínu v moči raz za mesiac).
4. Profylaktická chemoterapia (metotrexát) po vyprázdnení hydatidiformnej moly pomocou vákuovej aspirácie sa vykonáva v nasledujúcich prípadoch: vek nad 40 rokov, nesúlad medzi veľkosťou maternice pre očakávané tehotenstvo, prítomnosť luteálnych cýst počas obdobia hydatidiformy mol, zvýšené hladiny choriogonadotropínu viac ako 20 000 IU / ml po 2-3 evakuáciách alebo po chirurgickej liečbe invazívnej moly, nedostatok dynamickej kontroly hladiny chorionického gonadotropínu.

Princípy liečby choriokarcinómu

1. Chemoterapia 1. línie (metotrexát, aktinomycín D, chlorambucil, 6-merkaptopurín, adriamycín, platinové prípravky a alkaloidy).
2. Chirurgia. Indikácie: profúzne krvácanie z maternice, tendencia nádoru k perforácii, veľká veľkosť maternice, rezistencia nádoru na prebiehajúcu chemoterapiu. Rozsah operácie: u mladých žien s nádorom bez metastáz - exstirpácia maternice bez príveskov, po 40 rokoch - exstirpácia maternice s príveskami.
3. Extrakt sa robí po 3 negatívnych testoch na chorionický gonadotropín, vykonaných v intervale 1 týždňa.
4. pozorovanie. Do 3 mesiacov stanovenie titra chorionického gonadotropínu (1 krát za 2 týždne), potom počas 2 rokov 1 krát za 6 mesiacov. Röntgen hrudníka raz za 3 mesiace. (počas roka). Antikoncepcia (COC) sa odporúča rok.

Voľba liečebného režimu sa v súčasnosti uskutočňuje s prihliadnutím na riziko vzniku nádorovej rezistencie na chemoterapiu podľa škály WHO.

Podľa stupnice WHO sa rozlišujú 3 stupne rizika vzniku rezistencie: nízke (súčet bodov je menej ako 5), stredné (5-7 bodov) a vysoké (8 a viac bodov).

Pri nízkom riziku vzniku rezistencie nádoru na chemoterapiu (nedostatok metastáz, malý, do 3 cm, veľkosť nádoru maternice, nízka hladina hCG v krvnom sére a trvanie ochorenia kratšie ako 4 mesiace), monochemoterapia "prvej" línie sa vykonáva pomocou metotrexátu alebo daktinomycínu. Účinnosť monochemoterapie sa pohybuje od 68,7 do 100 %.

Najskorším príznakom rezistencie nádoru na chemoterapiu je absencia poklesu alebo zvýšenia sérového hCG v dvoch opakovaných analýzach s intervalom 1 týždňa.

Stupnica WHO na stanovenie rezistencie choriokarcinómu na chemoterapiu

rizikový faktor	Počet bodov
Vek, roky
Výsledok predchádzajúceho tehotenstva	bublinový šmyk
Interval*, mesiac
Hladina HCG, IU/l
krvná skupina
Najväčší nádor, vrátane nádoru maternice	Menej ako 3 cm		Viac ako 5 cm
Lokalizácia metastáz		Slezina, obličky	Gastrointestinálny trakt, pečeň	Mozog
Počet metastáz
Predchádzajúca chemoterapia			1 liek	2 cytostatiká alebo viac

• * Interval medzi koncom predchádzajúceho tehotenstva a začiatkom chemoterapie.
• ** Nízka hladina ľudského chorionického gonadotropínu môže byť pri trofoblastických nádoroch v mieste placenty.

Na liečbu pacientov s rezistentnými formami nádoru sa používajú rôzne režimy chemoterapie (2. línia) so zvýšením dávky podávaných liekov a frekvenciou kúr.

Pri strednom a vysokom riziku vzniku nádorovej rezistencie (prítomnosť metastáz, veľkosť nádoru viac ako 3 cm, vysoká hladina ľudského chorionického gonadotropínu, trvanie príznakov viac ako 4 mesiace, nástup ochorenia ihneď po r. dodávka), používa sa kombinovaná polychemoterapia podľa rôznych schém: MAC (metotrexát, daktinomycín, chlorambucín); EMA-SO (etopozid daktinomycín, metotrexát, vinkristín, cyklofosfamid, leukovorín), CHAMOSA (hydroxymočovina, daktinomycín, metotrexát, leukovorín, vinkristín, cyklofosfamid, doxorubicín); PVB (cisplatina, vinblastín, bleomycín), ENMMAC (etopozid, hydroxymočovina, daktinomycín, metotrexát, vinkristín). Najúčinnejšou a menej toxickou kombináciou liekov 2. línie je režim EMA-CO.

Pre liečbu rezistentných nádorových ložísk je dôležitá kombinácia ich chirurgického odstránenia a chemoterapie 2. línie. So vzdialenými metastázami do mozgu sa vykonáva kombinovaná polychemoterapia v kombinácii s radiačnou terapiou pre celý mozog; radiačná terapia je možná s metastázami do parametria.

Chirurgická liečba a radiačná terapia sú teda ďalšími metódami liečby.

Prevencia

Klinické vyšetrenie pacientov po cystickom drifte sa vykonáva počas 4 rokov. Je zameraná na včasnú diagnostiku možného chorionického karcinómu a zahŕňa: sledovanie menštruačného cyklu, antikoncepciu 2 roky, celkové vyšetrenie a gynekologické vyšetrenie, stanovenie hladiny hCG v krvnom sére I každé 2 týždne. až do normalizácie indikátorov a potom každých 6 týždňov. v prvých šiestich mesiacoch, potom každých 8 týždňov. v nasledujúcich 6 mesiacoch.

1 krát za 4 mesiace. - v druhom ročníku a raz ročne počas tretieho a štvrtého ročníka; Ultrazvuk panvových orgánov a rádiografia pľúc po 2 týždňoch. po evakuácii cystického driftu a potom 1-krát ročne počas prvých dvoch rokov. Pacientom, ktorí dostávali profylaktickú chemoterapiu po hydatidiformnej mole, sa odporúčajú nasledujúce obdobia sledovania: prvé 3 mesiace. - 1 krát za 2 týždne, potom 3 mesiace. - mesačne, potom - podľa určenej schémy.

Klinické vyšetrenie pacientov s choriovým karcinómom sa vykonáva počas 5 rokov a zahŕňa aj udržiavanie menogramu, antikoncepciu počas 2 rokov, všeobecné vyšetrenie so štúdiom mliečnych žliaz, gynekologické vyšetrenie, stanovenie hladiny hCG v krvné sérum mesačne v prvom roku, 1 krát za 3 mesiace. 2 roky, 1 krát za 4 mesiace v treťom ročníku a 2-krát ročne v štvrtom a piatom ročníku, potom 1-krát ročne. Ultrazvuk panvových orgánov a rádiografia alebo CT pľúc 1 krát za 2 mesiace. v prvom roku a potom 1-krát ročne počas dispenzárneho pozorovania.

, , , , , , [

E.K. Ailamazyan, O.I. Štěpánová, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

Výskumný ústav pôrodníctva a gynekológie. PRED. Otta SZO RAMS, Petrohrad, Ruská federácia

Bunky imunitného systému matky a bunky trofoblastu: „konštruktívna spolupráca“ na dosiahnutie spoločného cieľa

Prehľad uvádza aktuálne údaje o zmenách morfofunkčných vlastností trofoblastu počas gravidity, vplyve cytokínov produkovaných bunkami mikroprostredia vr. materské leukocyty, na funkčnom stave trofoblastu; popisujú sa znaky interakcie trofoblastu s bunkami imunitného systému matky počas fyziologického tehotenstva a počas tehotenstva komplikovaného preeklampsiou. Táto práca bola podporená grantom prezidenta Ruskej federácie č. NSh-131.2012.7, grantom RFBR č. 13-04-00304A.

Kľúčové slová: trofoblast, cytokíny, lymfocyty, NK bunky, makrofágy, preeklampsia.

(Bulletin of RAMN. 2013; 11:12-21)

Úvod

Tehotenstvo je jedinečným príkladom koexistencie tkanív rôzneho genetického pôvodu v jednom organizme. Implantácia blastocysty je výsledkom medzibunkových interakcií buniek trofoblastu s endometriom maternice. Bunky trofoblastu plodu v kontakte s tkanivami tela matky sa diferencujú do rôznych populácií trofoblastových buniek, vykonávajú rôzne funkcie počas vývoja placenty a sú ovplyvnené bunkami imunitného systému, ktoré sú v tehotenstve v nadbytku prítomné v decidue a placente.

Bunky imunitného systému matky hrajú dôležitú úlohu pri vytváraní imunologickej tolerancie v systéme matka-plod, príprave endometria na implantáciu blastocysty, nadväzovaní kontaktu medzi blastocystou a endometriom maternice, tvorbe placenty a následné zabezpečenie adekvátneho fungovania placenty a ochrany plodu pred patogénmi. Štúdium vývoja ľudskej placenty je spojené s neprístupnosťou materiálu, zložitosťou reprodukcie procesov prebiehajúcich in vivo v podmienkach in vitro. V súčasnosti sa nazhromaždili určité poznatky o vzorcoch vývoja trofoblastových buniek a účasti buniek imunitného systému na tvorbe placenty a interakciách

E.K. Ailamazyan, O.I. Štěpánová, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

D.O. Ottov výskumný ústav pôrodníctva a gynekológie Severozápadná pobočka pod Ruskou akadémiou medicíny

vedy, sv. Petersburg, Ruská federácia

Bunky imunitného systému matky a Trofoblastové bunky: Konštruktívna spolupráca pre dosiahnutie spoločného účelu

V tomto prehľade sú citované moderné údaje o zmene morfofunkčných vlastností trofoblastu počas tehotenstva, ako aj o vplyve cytokínov produkovaných bunkami mikroprostredia, vrátane leukocytov matky, na afunkčný stav trofoblastu. Charakteristiky interakcie medzi trofoblastom a imunitnými bunkami matky sú opísané vo fyziologickom tehotenstve a v tehotenstve komplikovanom preeklampsiou. Kľúčové slová: trofoblast, cytokíny, lymfocyty, prirodzené zabíjačské bunky, makrofágy, preeklampsia.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Letopisy Ruskej akadémie lekárskych vied. 2013; 11:12-21)

AKTUÁLNE OTÁZKY PôRODNÍCTVA A GYNEKOLÓGIE

s trofoblastovými bunkami. Pri určitej patológii tehotenstva, napríklad pri preeklampsii, dochádza k lokálnemu narušeniu fungovania trofoblastových buniek a buniek imunitného systému, táto oblasť vedomostí však zostáva nedostatočne študovaná.

Zmeny v morfofunkčných vlastnostiach trofoblastu počas tehotenstva

Po adhézii blastocysty na endometrium začína diferenciácia buniek trofoektodermy, čím vznikajú 2 typy buniek trofoblastu – syncytio- a cytotrofoblast (obr.), ktoré sa líšia morfologickými a funkčnými charakteristikami (tabuľka 1). Vilózny strom má vonkajší plášť zo syncytiotrofoblastu, ktorý chráni cytotrofoblast pred priamym kontaktom s materskou krvou. Vilózny cytotrofoblast je považovaný za zdroj trofoblastových kmeňových buniek nevyhnutných pre rast a regeneráciu trofoblastu, zabezpečuje doplnenie buniek s invazívnymi vlastnosťami. Cytotrofoblastové bunky tvoria väčšinu placenty vytvorenej v prvom trimestri tehotenstva. Syncytiotrofoblast je jediná viacjadrová štruktúra, ktorá pokrýva bunky plodu a ako prvá vstupuje do maternice. syncytiotrofoblast

obsahuje veľké množstvo lyzozomálnych granúl s hydrolytickými enzýmami, nemá proliferatívnu funkciu a rastie na úkor buniek cytotrofoblastu nachádzajúcich sa vo vnútornej dutine blastocysty.

Syncytiotrofoblastové bunky vykonávajú trofickú funkciu, kým sa nevytvorí hematotrofný typ výživy ovocných buniek, a tiež vykonávajú funkcie, ako je výmena kyslíka a živín medzi telom matky a plodom, vylučovanie metabolitov, syntéza hormónov a tvorba imunologickej tolerancie.

Hlavným štrukturálnym prvkom vyvíjajúcej sa placenty sú klky. Klky môžu byť voľné a pripojené k decidua maternice. Fixné klky sa nazývajú kotviace klky (pozri obr.) a štruktúry na báze ich spojenia s endometriom sa nazývajú trofoblastické stĺpce. Priestorové umiestnenie buniek trofoblastu určuje smer ich diferenciácie: vo voľných klkoch sa cytotrofoblast diferencuje na syncytiotrofoblast a v kotviacich klkoch na extravilózny (extravilózny) cytotrofoblast s invazívnymi vlastnosťami (pozri obr.). Kontakt s adhezívnym povrchom tiež stimuluje proliferáciu buniek cytotrofoblastu. Bunky extravilóznych cytotrofných buniek sa šíria z trofoblastických stĺpcov.

Intervilózny

Villus prvého trimestra tehotenstva

Villus prvého trimestra

tehotenstva

Ryža. A. Typy trofoblastov: I - cytotrofoblast; II - syncytiotrofoblast; III - endovaskulárny trofoblast; IV - intersticiálny trofoblast (podľa P. Kaufmanna, 2003). B. Štruktúra klkov v I. a III. trimestri gravidity (podľa M. Mori et al., 2007). Poznámka. * - ovocné kapiláry, STB - syncytiotrofoblast, CTB - cytotrofoblast.

Tabuľka 1. Expresia receptora a sekrécia cytokínov rôznymi subpopuláciami trofoblastových buniek

Subpopulácia trofoblastových buniek Expresia receptorov pre cytokíny Expresia adhéznych molekúl Sekrécia cytokínov

Syncytiotrofoblast VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Nie sú dostupné žiadne údaje IL 10, SDF-1, IL 4, CSF-1, TNF a, IL 1p, VEGF, VEGF-C

Cytotrofoblast VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4, IGF1R E-kadherín, a6p4 IL 10, SDF-1, IFNy, IL 1p, IL 4, III II, VEGF, GFVEGF-C

Cytotrofoblastové kolóny IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1, a1P1, a5b1 a a?b1 IGF II, VEGF

Endovaskulárny cytotrofoblast LIFR, bFGFR afc ^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Intersticiálny cytotrofoblast LIFR Nie sú dostupné žiadne údaje VEGF-C

Extravilózny trofoblast CCR1 (receptor MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 a5, a1P1, a5P1, vP3 a VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF-II

VESTNÍK RAMN /2013/ č.11

blast, medzi ktorými sa rozlišujú 2 typy buniek: intersticiálny trofoblast migrujúci do strómy endometria a endovaskulárny trofoblast migrujúci pozdĺž lúmenu maternicových ciev. Extravilózny invazívny trofoblast exprimuje vysoké hladiny matrixových metaloproteináz (MMP) 2, 3, 9 a katepsínu. Intersticiálny trofoblast môže tvoriť samostatné štruktúry - obrovské bunky (alebo skupiny buniek) v stróme endometria maternice, ktoré majú invazívny fenotyp a predstavujú posledné štádium diferenciácie intersticiálneho trofoblastu. Intersticiálny trofoblast exprimuje LIFR (receptor inhibičného faktora leukémie), čo mu umožňuje migrovať do decidua. Endovaskulárny trofoblast sa podieľa na prestavbe špirálových artérií maternice, pričom nahrádza endoteliálnu výstelku ciev. Tento proces je sprevádzaný expresiou adhéznych molekúl charakteristických pre endotelové bunky (EC) bunkami endovaskulárneho cytotrofoblastu (tabuľka 1), nahradením vaskulárneho EC bunkami trofoblastu v dôsledku indukcie apoptózy EC sprostredkovanej Fas a TRAIL, indukcie Fas- a TRAIL-sprostredkovaná apoptóza vaskulárnych buniek hladkého svalstva, čo prispieva k vazodilatácii maternicových ciev a zvýšenému prietoku krvi matky do trofoblastu.

V treťom trimestri gravidity prevláda terminálny typ klkov trofoblastu. Vrstva cytotrofoblastu klkov sa stenčuje (pozri obr.), avšak jej kontinuita v celom objeme klkov nie je narušená. Syncytiotrofoblast prevažuje z hľadiska objemu buniek nad cytotrofoblastom, kontaktuje krv matky, tvorí vaskulosyncytiálnu membránu. Súčasne sú cyto- a v menšej miere syncytio-trofoblastové bunky citlivé na apoptózu.

Dôležitú úlohu pri adhézii a implantácii blastocysty, prieniku trofoblastu do endometria a vývoji placenty zohrávajú adhézne molekuly, integríny, kadheríny, selektíny. E-kadherín je exprimovaný na epiteliálnych a blastocystových bunkách a sprostredkováva medzibunkovú adhéziu prostredníctvom homofilnej väzby. Za účasti molekuly E-kadherínu dochádza k adhézii blastocysty na endometrium. Táto molekula je charakteristickým markerom buniek cytotrofoblastu v placente. Expresia e-kadherínu klesá, keď dochádza k diferenciácii z cyto- na syncytiotrofoblast. Pri diferenciácii z cytotrofoblastu na invazívne bunky extravilózneho trofoblastu prestáva trofoblast exprimovať aj E-kadherín, čo je sprevádzané zvýšením expresie integrínu a5 na bunkách cytotrofoblastu a zvýšením invazívnosti buniek cytotrofoblastu. Tiež integríny a3, a5, P1, P35, exprimované trofektodermou, sa podieľajú na adhézii blastocyst. Integrínové ligandy v endometriu sú zložkami medzibunkovej matrice. Integríny aurs a aur5 sú vitronektínové receptory, a4P1 a a5P1 sú fibronektínové receptory. Integríny a3P1, a1P1, a2P1 sa viažu na kolagén. Integrín a6P4 má afinitu k rodine proteínov laminínu. V závislosti od štádia diferenciácie buniek trofoblastu ich expresia integrínov (pozri tabuľku 1) charakterizuje modifikáciu ich invazívnej aktivity v dôsledku zmien špecifickej väzby na zložky extracelulárnej matrice. Keď sa teda bunky cytotrofoblastu diferencujú na invazívny extravilózny cytotrofoblast, intenzita aktivity na ich povrchu klesá.

expresia integrínových komplexov a6P4 so súčasným zvýšením hladiny expresie a1P1, a5P1. Expresia integrínu a5P1 cytotrofoblastmi negatívne koreluje s migračnou aktivitou trofoblastu. Cytotrofoblastové bunky na dne stĺpca sú charakterizované expresiou aurb a PECAM-1. Existujú aj informácie o expresii integrínov a1P1, a5P1 a a2P1 bunkami stĺpca. V podmienkach in vitro sa ukázalo, že cytotrofoblast kolón exprimuje integríny a1, a5, P1. Zaznamenala sa sekrécia laminínu a fibronektínu bunkami stĺpcov cytotrofoblastu v podmienkach in vitro, čo podporuje adhéziu po väzbe na integríny exprimované endometriom maternice. Extravilózny cytotrofoblast je charakterizovaný expresiou molekúl integrínu aur3 a VCAM-1, ktoré určujú invazívnosť.

Rôzne populácie trofoblastových buniek produkujú cytokíny (pozri tabuľku 1): interleukíny (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF), interferón (IFN) y, nekróza nádorov faktor (TNF) a, transformujúci rastový faktor (TGF) p, vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), ako aj SDF-1, IGF, RANTES, ktoré vykonávajú auto- a parakrinnú reguláciu invázie trofoblastov. Okrem toho je trofoblast jedným z hlavných zdrojov enzýmov MMP-2, -3, -9 a katepsínu v placente, ktoré zabezpečujú deštrukciu extracelulárnej matrice počas invázie. S rozvojom tehotenstva klesá invazívnosť cytotrofoblastu. Na konci gravidity je extravilózny cytotrofoblast charakterizovaný zníženou sekréciou MMP.

Cytokíny, rastové faktory a enzýmy vylučované v placente bunkami trofoblastu, bunkami placenty a decidua majú para- a autokrinný účinok na funkčnú aktivitu trofoblastu a ich interakciu s bunkami mikroprostredia. Tieto interakcie sú základom kontroly vývoja placenty a udržiavania imunologickej tolerancie v systéme matka-plod.

Účinok cytokínov na funkčný stav trofoblastu

Cytokíny vylučované bunkami mikroprostredia v zóne uteroplacentárneho kontaktu ovplyvňujú funkčný stav buniek trofoblastu (tabuľka 2). Endometriálne bunky vylučujú cytokíny HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1p, 6, 8. Počas implantácie sa zvyšuje sekrécia IL 6 endometriom. Deciduálne NK bunky (dNK) produkujú IFNy, IL 1p, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1, TNF a, TGF p, leukemický inhibičný faktor (LIF), angiopoetíny-1 a -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF-C . Deciduálne makrofágy vylučujú IFNy, IL 1, 6, 10, VEGF, PlGF, angiopoetíny, MMP. Placentárne makrofágy vylučujú faktor stimulujúci kolónie makrofágov (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Deciduálne T-lymfocyty produkujú CSF-1, TNF a, IFN y, TGF p1, LIF.

Proces implantácie do značnej miery závisí od sekrécie IL 1p, ktorý je jedným z prvých cytokínov zapojených do interakcie endometria a blastocysty počas invázie. IL 1p zvyšuje priľnavosť endometria stimuláciou expresie integrínu P3 týmito bunkami. Tiež dôležitý cytokín v štádiu implantácie, invázie a decidualizácie endometria

AKTUÁLNE OTÁZKY PôRODNÍCTVA A GYNEKOLÓGIE

Tabuľka 2. Účinok niektorých cytokínov na funkčnú aktivitu trofoblastových buniek

Cytokín Zdroj cytokínu Účinok cytokínu na funkcie trofoblastových buniek

IL 1p Endometrium, cytotrofoblast, deciduálne makrofágy, syncytiotrofoblast, cytotrofoblast, placentárne makrofágy, deciduálne CD8+ T bunky Stimuluje inváziu, migráciu

IL 6 Cytotrofoblast, endometrium, deciduálne makrofágy, placentárne makrofágy, deciduálne CD8+ T bunky Stimuluje migráciu

TNF a Makrofágy, trofoblasty, deciduálne CD8+ T bunky Znižuje životaschopnosť; inhibuje migráciu

IFN v deciduálnych makrofágoch, dNK bunkách, deciduálnych CD8+ T bunkách Inhibuje migráciu

IL 12 Makrofágy, dendritické bunky, deciduálne CD8+ T bunky Inhibuje inváziu, stimuluje produkciu IFN v

TGF p dNK bunky, trofoblast Inhibuje diferenciáciu klkov na syncytiotrofoblast a stimuluje tvorbu kotviacich štruktúr, inhibuje migráciu

IL 11 Endometrium (maximum po implantácii), cytotrofoblast Inhibuje migráciu, stimuluje migráciu

IL 10 Deciduálne makrofágy, placentárne makrofágy, trofoblast, deciduálne CD8+ T lymfocyty Udržuje životaschopnosť, autokrinný inhibítor produkcie MMP-9, inhibuje inváziu

IL 4 Trofoblast, fetálne endotelové bunky, T-lymfocyty V kombinácii s TNF a stimuluje produkciu týmusového stromálneho lymfopoetínu, ktorý stimuluje proliferáciu a inváziu trofoblastu

IL 13 Cytotrofoblast a syncytiotrofoblast prvého trimestra gravidity, aktivované T-lymfocyty Žiadne údaje

LIF Endometrium, trofoblast Stimuluje proliferáciu a migráciu

HGF Endometrium Antiapoptotický účinok, stimuluje migráciu, proliferáciu, inváziu

EGF Trophoblast, decidua Antiapoptotický účinok na cytotrofoblastové bunky, stimuluje diferenciáciu trofoblastových buniek, migráciu, proliferáciu, inváziu

IGF-I, IGF-II Fibroblasty, extravilózny cytotrofoblast, invazívny cytotrofoblast Stimuluje diferenciáciu trofoblastových buniek; proliferáciu, migráciu a inváziu, znižuje expresiu a5P, trofoblastóm

SDF Trophoblast Podporuje životaschopnosť, stimuluje proliferáciu a migráciu

PDGF Endotelové bunky, monocyty Stimuluje proliferáciu

bFGF Trofoblast, endometrium, endotelové bunky Stimuluje diferenciáciu a proliferáciu

PlGF Deciduálne makrofágy, trofoblast, endotelové bunky pri aktivácii Podporuje životaschopnosť, proliferáciu

VEGF-A Deciduálne makrofágy, placentárne makrofágy, trofoblast, endotelové bunky Stimuluje proliferáciu, stimuluje expresiu integrínov aury,

VEGF-C dNK bunky, trofoblast Zvyšuje odolnosť proti cytotoxicite NK buniek

GM-CSF Trofoblast, endometriálne veľké granulárne lymfocyty Stimuluje diferenciáciu trofoblastových buniek; šírenie

M-CSF (CSF-1) Placentárne a deciduálne makrofágy, syncytiotrofoblast, deciduálne NK bunky Stimuluje diferenciáciu buniek trofoblastu na syncytiotrofoblast

MCP-1 Placentárne a deciduálne makrofágy, trofoblast Nie sú dostupné žiadne údaje

IP-10 Endometriálne stromálne bunky, monocyty Stimuluje migráciu

IL 8 Endometrium, placentárne a deciduálne makrofágy, endotelové bunky, deciduálne CD8+ T bunky Stimuluje migráciu, prežitie, expresiu integrínov a1 a p5, produkciu a inváziu MMP

je LIF. LIF sa podieľa na stimulácii implantácie, vr. prostredníctvom zvýšenej sekrécie prostaglandínu E2, ktorý podporuje adhéziu blastocyst a ďalšiu decidualizáciu. V prvom trimestri gravidity všetky typy trofoblastových buniek exprimujú LIF receptor. Samotná expresia LIF je zaznamenaná v endometriu. Invázia trofoblastových buniek je podporovaná EGF, HGF.

Udržiavanie životaschopnosti trofoblastových buniek je podporované IL 10 a PlGF, IL 1p - nepriamo, stimuláciou sekrécie IL 8 endometriom, ako aj SDF, čo poskytuje antiapoptotický účinok. TNFa inhiboval rast primárnej bunkovej kultúry trofoblastu, zatiaľ čo Jeg-3 nemal žiadny vplyv na bunkovú kultúru choriokarcinómu. EGF inhibuje apoptózu

VESTNÍK RAMN /2013/ č.11

cytotrofoblastu a neovplyvňuje životaschopnosť syncytiotrofoblastu. HGF interferuje s apoptózou trofoblastových buniek.

Diferenciácia trofoblastových buniek je riadená cytokínmi EGF, GM-CSF, bFGF. Zistilo sa, že faktory EGF, hCG, M-CSF, GM-CSF, IGF-I stimulujú diferenciáciu cytotrofoblastu v smere k vilóznemu cytotrofoblastu, kým TGF p podporuje tvorbu kotviacich štruktúr trofoblastu. LIF podporuje tvorbu syncytiotrofoblastu z cytotrofoblastu.

Stimulačný účinok na migráciu trofoblastov majú cytokíny HGF, EGF, IL 11, LIF, SDF, IL 1p, IL 6, IP-10 (CXCL10), IL 8. Naopak, IFNy, TGFp, TNF a in vitro IL 11 majú inhibičný účinok na migráciu trofoblastov. IGF-I stimuluje migráciu trofoblastov, vr. prostredníctvom indukcie internalizácie a5P1. Proliferáciu trofoblastových buniek stimulujú EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Cytokíny tiež riadia sekrečnú aktivitu trofoblastových buniek. IL 6 stimuluje ich produkciu MMP-2 a -9, HGF; TNF a zvyšuje produkciu kolagenáz trofoblastmi; M-CSF tiež stimuluje produkciu MMP-9. TNF a zvyšuje sekréciu VEGF trofoblastmi, čo pomáha udržiavať životaschopnosť a funkčnú aktivitu trofoblastových buniek v prvom trimestri tehotenstva. IL 1p stimuluje sekréciu MMP-9 a LIF trofoblastmi. Účinok LIF na trofoblast zase stimuluje sekréciu tkanivového inhibítora matricových metaloproteináz (TIMP)-1 a -2, ktorý môže inhibovať inváziu trofoblastov. IFNy potláča produkciu MMP-2 trofoblastmi. Podmienky in vitro ukázali, že IL 12 má supresívny účinok na sekréciu MMP-2 a -9 bunkami choriokarcinómu a stimulačný účinok na produkciu TIMP-1, ale mechanizmus tohto účinku zostáva nejasný. TGFp sa môže tiež podieľať na inhibícii proliferácie a invázie trofoblastov v dôsledku stimulácie TIMP a zníženia aktivity MMP-9. Vďaka vyššie uvedenému účinku môže byť TGF p jedným z mediátorov porúch invázie trofoblastov pri preeklampsii.

V súčasnosti zostávajú mechanizmy prepínania expresie integrínov bunkami trofoblastov pri ich diferenciácii nedostatočne študované. Ukázalo sa, že expresia a5, a1 a HLA-G je spojená s expresiou IL1p, čo môže naznačovať zapojenie tohto cytokínu do diferenciácie trofoblastov. Na trofoblastových bunkách TCL-1 a Jeg-3 bola preukázaná účasť TNFa a VEGF na zvyšovaní hladiny expresie avP3 integrínov bunkami trofoblastov. Zistilo sa, že VEGF stimuluje aktivitu agregácie avP3. AvP3 integrín je zvyčajne exprimovaný na EC, ale počas diferenciácie extravilóznych cytotrofoblastových stĺpcov na endovaskulárny trofoblast je jeho expresia dôležitým mechanizmom pri remodelácii špirálových artérií, najmä pri tvorbe spojov medzi EC maternicových špirálových artérií a artérií. invázny trofoblast. Zistilo sa, že LIF inhibuje expresiu mRNA integrínu P4 v kultúre primárnych trofoblastov, čo môže naznačovať stimulačný účinok LIF na diferenciáciu trofoblastov smerom k invazívnemu cytotrofoblastu. Za účasti TGF p dochádza k zvýšeniu expresie integra-

nové a1, a5, ay, určujúce jeho inhibičný účinok na migráciu trofoblastov.

Hlavnými producentmi cytokínov v oblasti utero-placentárneho kontaktu sú bunky imunitného systému, a to zo strany matky aj zo strany plodu. Zistilo sa, že 40 % buniek decidua predstavujú materské leukocyty. Z nich až 70 % tvoria NK bunky, 20 – 30 % makrofágy a až 10 % T bunky. Tieto bunky riadia decidualizáciu endometria a funkčnú aktivitu trofoblastu nielen prostredníctvom produkcie cytokínov, ale aj prostredníctvom interakcií ligand-receptor.

Interakcia trofoblastu s bunkami imunitného systému

Bunky imunitného systému matky hrajú dôležitú úlohu pri diferenciácii a invázii buniek trofoblastu do materského endometria. Deciduálne NK bunky a makrofágy sa nachádzajú pozdĺž špirálových artérií maternice a sú hlavnými zdrojmi cytokínov v decidua maternice. Ukázalo sa, že napriek schopnosti NK buniek vylučovať cytokíny IFN y, TNF a a TGF p, ktoré inhibujú inváziu trofoblastov, sekrečné faktory deciduálnych NK buniek môžu stimulovať migráciu extravilózneho trofoblastu, napr. na IL 1p, 6, 8, IP-10, L.I.F. Deciduálne NK bunky tiež stimulujú sekréciu MMP-9 trofoblastmi a znižujú úroveň apoptózy trofoblastových buniek. Iné molekuly vylučované trofoblastom sa však pravdepodobne tiež podieľajú na kontrole sekrécie cytokínov NK bunkami (ktoré z nich sú dodnes nejasné). Zistilo sa teda, že kontakt NK buniek periférnej krvi s trofoblastovými bunkami znižuje expresiu intracelulárneho TNFa NK bunkami, ale tento účinok je nezávislý od expresie molekuly lokusu HLA-G. Deciduálne NK bunky majú zvýšenú schopnosť vylučovať IFNy v porovnaní s krvnými NK bunkami. Sekrécia IFNy NK bunkami a makrofágmi inhibuje migráciu trofoblastu, čím obmedzuje jeho penetráciu do endometria. Tento účinok je obzvlášť dôležitý v treťom trimestri gravidity a prispieva k inhibícii invázie trofoblastov. Inhibičný účinok IFNy na inváziu trofoblastov do decidua je spôsobený znížením aktivity MMP-2 a -9.

Cytotoxické CD8+ T bunky decidua vylučujú IFNy, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 a TNFa a podieľajú sa tak na regulácii invázie trofoblastových buniek. V neskorom tehotenstve sa IFNy a TNFa vylučované CD8+ T bunkami podieľajú na obmedzení invázie trofoblastov. Cytotoxické účinky CD8+ T buniek na fetálne bunky tiež prispievajú k obmedzeniu migrácie a invázie trofoblastov.

CD4+ T-lymfocyty v decidua plnia funkciu udržiavania imunologickej tolerancie počas fyziologického priebehu tehotenstva. Nepriamo (cez dendritické bunky) môžu CD4+ T-lymfocyty kontrolovať aktivitu cytotoxických CD8+ T-lymfocytov v decidua počas fyziologickej gravidity. Obsah T-regulačných buniek v decidue je oveľa vyšší ako v endometriu netehotných žien a v periférnej krvi naopak: obsah

AKTUÁLNE OTÁZKY PôRODNÍCTVA A GYNEKOLÓGIE

U netehotných žien je viac T-regulačných buniek v porovnaní s tehotnými ženami. To naznačuje prevládajúcu migráciu T-regulačných buniek do decidua počas tehotenstva. Po kontakte s trofoblastovými bunkami in vitro bola preukázaná špecifická aktivácia CD8+ T-regulačných buniek. CD8+ T-regulačné lymfocyty aktivované v dôsledku interakcie s trofoblastom majú vlastnosti zvýšenej sekrécie IL 10, absencie sekrécie IFN y a TGF β, vysokej expresie CD28 a absencie expresie FasL. Okrem toho nemajú cytotoxickú aktivitu. Ich pôsobenie môže byť zamerané na korekciu imunitnej odpovede závislej od protilátok počas tehotenstva. T-regulačné bunky (CD4+ a CD8+) vo všeobecnosti hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní tolerancie matky voči plodu prostredníctvom sekrécie IL 10 a TGF p, ktoré znižujú cytotoxicitu CD8+ T-lymfocytov a NK buniek voči trofoblastovým bunkám, čím zvyšujú ich životaschopnosť.. Aktivita týchto buniek je obzvlášť vysoká v prvom trimestri tehotenstva počas implantácie blastocysty do endometria maternice.

Deciduálne makrofágy, ktoré sú jedným zo zdrojov IL 10, a tiež v dôsledku zvýšenej produkcie CCL18, CD209, IGF-1 v prvom trimestri gravidity, prispievajú k vytváraniu imunologickej tolerancie. Placentárne makrofágy navyše stimulujú rast a diferenciáciu trofoblastu.

Placenta je jedinečným príkladom imunologickej tolerancie materských buniek k semialogénnym tkanivám plodu. Mechanizmy realizácie imunologickej tolerancie počas fyziologickej a patologickej gravidity zostávajú v súčasnosti nedostatočne prebádané, aj keď sa preukázala účasť niektorých molekúl na týchto procesoch. Jedným z mechanizmov navodenia imunologickej tolerancie počas tehotenstva je produkcia neklasickej molekuly lokusu HLA-G trofoblastmi. V dôsledku alternatívneho zostrihu sa vytvoria 4 membránové izoformy molekúl lokusu HLA-G a 3 rozpustné. Ukázalo sa, že účinok LIF prispieva k zvýšenej expresii molekuly lokusu HLA-G bunkami trofoblastu. Dôležitým znakom rozpustných foriem molekúl je dimerizácia, pretože sa ukázalo, že diméry sú aktívnejšie ako monomérna forma molekuly. Všetky izoformy majú rovnaký funkčný účel. Expresia HLA-G na trofoblaste je stimulovaná pôsobením progesterónu, IL 10. Receptory molekúl lokusu HLA-G sú exprimované na NK bunkách, cytotoxických CD8+ T-lymfocytoch a CD4+ T-lymfocytoch, monocytoch/makrofágoch, dendritické bunky. Molekula lokusu HLA-G inhibuje cytotoxickú a proliferatívnu aktivitu NK buniek, cytotoxických CD8+ T-lymfocytov, stimuluje tvorbu T-regulačných buniek, ovplyvňuje dozrievanie a funkciu buniek prezentujúcich antigén. Pri interakcii s trofoblastom cez molekuly lokusu HLA-G dendritické bunky znižujú expresiu kostimulačných molekúl, zvyšujú sekréciu IL 6 a 10, znižujú sekréciu IL 12 a TNF a a podporujú diferenciáciu T- regulačných buniek. Na samotných dendritických bunkách bola zaznamenaná aj expresia molekúl lokusu HLA-G, ktorá je zosilnená pôsobením IL 10, ktorého produkcia počas fyziologickej gravidity deciduálnymi makrofágmi je zvýšená. Zvýšená expresia molekúl lokusu HLA-G dendritickými bunkami prispieva k tvorbe imunologických

logická tolerancia. Zistilo sa, že molekula lokusu HLA-G je schopná stimulovať sekréciu cytokínov IFN y, G-CSF, IL 1, 6, 8 deciduálnymi NK bunkami a IL 1, 6, 8 a TNF a deciduálnymi makrofágmi, a znižujú sekréciu TNFa NK bunkami. Keďže sekrécia vyššie uvedených cytokínov pri implantácii a na začiatku tehotenstva určuje vstup trofoblastu do endometria a vývoj placenty, makrofágy a NK bunky môžu uľahčiť inváziu trofoblastov v prítomnosti HLA-G. Rozpustná forma HLA-G vylučovaná trofoblastom stimuluje proliferáciu dNK. Na T-lymfocyty pôsobí inhibične rozpustná forma HLA-G, ktorá prednostne potláča aktivitu CD8+ buniek v porovnaní s CD4+ bunkami a podporuje tak sekréciu protizápalového spektra cytokínov.

Ďalším mechanizmom na vytvorenie imunologickej tolerancie voči fetálnym bunkám je expresia molekuly CD200 bunkami trofoblastu. Všetky 4 známe izoformy CD200R sú exprimované v placente. Interakcia CD200 s receptormi CD200R vyjadrená vrát. na dendritických bunkách, podporuje ich diferenciáciu, čo vedie k indukcii tolerancie prostredníctvom tvorby skupiny T-regulačných buniek. Tiež prítomnosť CD200 na trofoblaste určuje prevládajúcu aktiváciu lymfocytov typu Th2, čo prispieva k fyziologickému vývoju tehotenstva.

Molekuly z rodiny B7 receptorov sa podieľajú na tvorbe adaptívnej imunitnej odpovede a tvorbe imunologickej tolerancie počas transplantácie tkaniva, ako aj počas tehotenstva. V placente, najmä vo vilóznom a extravilóznom cytotrofoblaste, ako aj v syncytiotrofoblaste, je počas tehotenstva zaznamenaná vysoká expresia molekuly B7-H1 (PD-L1, CD274). Expresia B7-H1 trofoblastmi je vyššia v II a III trimestri gravidity v porovnaní s I. Expresia B7-H1 bunkami trofoblastov je stimulovaná cytokínmi EGF a IFNy. Tiež stromálne bunky decidua, ktorých väčšinu tvoria makrofágy a dendritické bunky, exprimujú B7-H1. Ligand B7-H1 je molekula PD-1 (CD279), umiestnená na deciduálnych T bunkách. Interakcia B7-H1/PD-1 spôsobuje zníženie intenzity sekrécie IFN y a TNF a T-lymfocytmi. Blokáda interakcie CD274/CD279 vedie k zvýšenej apoptóze, zníženiu obsahu T-regulačných buniek v placente a zvýšeniu počtu Th^-lymfocytov, čo narúša toleranciu v systéme matka-plod.

Porušenie funkčnej aktivity trofoblastových buniek pri preeklampsii

K dnešnému dňu zostáva preeklampsia jednou z najzávažnejších komplikácií tehotenstva. Perinatálna úmrtnosť v tejto patológii je 3-4 krát vyššia ako u zdravých žien. Napriek intenzívnemu štúdiu patologických zmien v organizme tehotných žien sprevádzajúcich rozvoj preeklampsie nie je v súčasnosti možné izolovať spúšťací mechanizmus jej rozvoja. Počas tehotenstva komplikovaného gestózou, zmenami v zložení populácie lymfocytov v placente, zmenami v sekrečnej a funkčnej aktivite placentárnych buniek a funkčných

VESTNÍK RAMN /2013/ č.11

aktivita trofoblastových buniek. Mechanizmy medzibunkových interakcií zostávajú nedostatočne pochopené.

Porušenie angiogenézy v placente, nedostatočný rozvoj vaskulatúry a narušená invázia trofoblastu vedú k nedostatočnému okysličeniu placenty, hypoxii plodu a oneskorenému vývoju. Pri gestóze sa prejavuje pokles expresie MMP-2 EC fibroblastmi intermediárnych klkov a v extracelulárnej matrix placenty, čo môže byť dôsledok zníženej aktivity trofoblastu a jeho nedostatočnej invázie. V podmienkach in vitro sa zistilo, že v prítomnosti periférneho krvného séra získaného od tehotných žien s preeklampsiou je narušená invázia trofoblastov. Predpokladá sa, že nedostatočná invázia trofoblastu do endometria maternice môže byť spojená s narušením expresie adhéznych molekúl endovaskulárnymi trofoblastmi počas remodelácie špirálových artérií. Pri preeklampsii je vysoká expresia buniek trofoblastu a6P4 a slabá expresia a^, čo naznačuje nízku diferenciáciu cytotrofoblastu. Plytká invázia trofoblastu do endometria počas gestózy je sprevádzaná zvýšenou expresiou E-kadherínu cytotrofoblastmi decidua. Expresia týchto molekúl počas fyziologického priebehu tehotenstva charakterizuje cytotrofoblast s nízkou invazívnosťou. Výrazne znížená expresia a sekrécia HGF placentárnymi explantátmi počas preeklampsie v porovnaní s fyziologickým tehotenstvom môže tiež prispieť k narušeniu invázie trofoblastov počas tehotenstva komplikovaného preeklampsiou. Okrem toho je pri tomto stave zvýšená expresia proteínu viažuceho IGF (IGFBP-1) v placente a decidue, ako aj jeho zvýšený obsah v sére tehotných žien. Zvýšenie produkcie IGFBP-1 pri tejto patológii je jedným z mechanizmov narušenia invázie trofoblastov, pretože IGFBP-1 obmedzuje inváziu.

Zvýšená expresia ICAM-1 na trofoblastových bunkách počas preeklampsie zabezpečuje migráciu materských leukocytov do placenty. V dôsledku toho je vývoj preeklampsie charakterizovaný lokálnym zápalom s účasťou mononukleárnych buniek v placente. Dochádza k zvýšenej hladine ukladania fibrínu v placente za účasti makrofágov a ich akumulácie okolo špirálových tepien maternice. V podmienkach in vitro sa ukázalo, že deciduálne makrofágy majú zvýšenú sekréciu TNFa a potláčajú inváziu trofoblastov. TNFa tiež inhibuje produkciu chorionického gonadotropínu, ktorý je dôležitý pre tvorbu fetoplacentárneho kontaktu, trofoblastmi a podieľa sa na porušení syncytiizácie trofoblastov. Tieto negatívne účinky aktivácie makrofágov môže IL 10 „zrušiť“, avšak pri gestóze bol zaznamenaný znížený obsah IL 10 v sére tehotných žien a jeho znížená expresia v klkoch trofoblastu.

Pri gestóze deciduálne NK bunky a lymfocyty secernujú zvýšené množstvo IL 1, 2, IFN y v porovnaní s fyziologickým tehotenstvom, pričom sekrécia IL 5 a 10 znižuje. Prevaha prozápalových cytokínov vedie k aktivácii placentárnych a deciduálnych makrofágy. Zvýšená expresia IFN γ v placente počas preeklampsie so zníženou expresiou jeho receptorov môže prispieť k narušeniu funkčnej aktivity trofoblastu. Keďže IFNy sa podieľa na ukončení nadmernej invázie trofoblastov v II. a III. trimestri gravidity, zvýšenie jeho obsahu v decidua počas

preeklampsia narúša inváziu trofoblastu do endometria. Okrem toho je v placente znížená expresia cytokínov VEGF, bFGF a zvýšená expresia PDGF, TGFp, MMP-2. Takéto zmeny môžu viesť k zníženej aktivite proliferácie a migrácie trofoblastov.

Zníženie intenzity expresie molekúl HLA-G lokusu trofoblastómami, sprevádzané zmenou sekrečnej aktivity placentárnych buniek, môže byť jedným z mechanizmov narušenia imunologickej tolerancie počas tehotenstva. Znížená expresia molekuly FasL bunkami trofoblastu počas gestózy vedie k zníženiu úrovne ich ochrany pred cytotoxickým účinkom CD8+ T-lymfocytov, náchylnosti trofoblastu na poškodenie NK bunkami a CD8+ T-lymfocytmi matky, dodatočné zníženie invazívnej schopnosti trofoblastu a jeho životaschopnosti. V podmienkach hypoxie v placente počas gestózy môže k narušeniu imunologickej tolerancie prispieť aj zníženie úrovne expresie molekuly CD274 trofoblastómami, pretože sa preukázal inhibičný účinok zníženého obsahu kyslíka na jej expresiu.

Podľa rôznych autorov sa apoptóza v placente počas gestózy zvyšuje alebo zostáva nezmenená v porovnaní s fyziologickým tehotenstvom v kombinácii so zmenou expresie faktorov, ktoré ju riadia. Expresia Fas (CD95) v placente je pri preeklampsii znížená a TRAIL je zvýšený. Interakcia molekúl Fas/FasL hrá dôležitú úlohu pri remodelácii špirálových artérií, preto môže byť zaznamenaný pokles expresie Fas v placente počas preeklampsie jedným z mechanizmov narušenej remodelácie maternicových artérií a nedostatočnej invázie. Keďže TRAIL sa podieľa hlavne na ochrane placentárnych buniek pred cytotoxickým účinkom lymfocytov, zvýšenie hladiny jeho expresie počas preeklampsie môže byť kompenzačným mechanizmom proti zvýšenej cytotoxickej aktivite lymfocytov a NK buniek zaznamenanej pri tejto patológii.

Záver

Invázia trofoblastov do endometria maternice je sprostredkovaná širokou škálou molekúl, vrátane integrínov, kadherínov a molekúl bunkovej adhézie. Produkcia cytokínov trofoblastómami a ich expresia adhéznych molekúl sa mení v závislosti od typu trofoblastu, charakteru a hĺbky jeho prieniku do decidua. Regulácia expresie a5, a1, ay P3 integrínov, molekúl lokusu HLA-G, sekrécie cytokínov a MMP, ako aj funkčných charakteristík buniek trofoblastu je pod kontrolou buniek mikroprostredia, medzi ktoré patrí aj imunitný systém matky. najväčší význam majú bunky lokalizované v decidua. Bunky trofoblastu zároveň modulujú funkcie buniek imunitného systému v dôsledku sekrécie cytokínov a expresie povrchových molekúl. Tvorba imunologickej tolerancie v systéme matka-plod je do značnej miery determinovaná expresiou neklasických molekúl lokusu HLA-G, molekúl B7-H1, CD200 a FasL trofoblastmi, potlačením cytotoxickej aktivity NK buniek a CD8+. T-lymfocyty trofoblastovými bunkami, produkcia protizápalových cytokínov trofoblastmi, priťahovanie a stimulácia diferenciácie T-regulačných buniek

AKTUÁLNE OTÁZKY PôRODNÍCTVA A GYNEKOLÓGIE

prúd. Porušenie rovnovážnej interakcie medzi bunkami trofoblastu a bunkami imunitného systému matky vedie k rozvoju tehotenských patológií, vr. ku gestóze. Porušenie expresie integrínov a6P4, a^, E-kadherínu, ICAM-1 bunkami trofoblastov, ako aj expresia molekúl lokusu HLA-G, zmeny v produkcii cytokínov tak bunkami trofoblastov (IL 10) a imunitný systém matky (TNF a, IFN y, IL 1p, 2, 10, 15) je sprevádzaný poruchou diferenciácie

trofoblastové bunky, zhoršená imunologická tolerancia v systéme matka-plod, znížená ochrana trofoblastových buniek pred cytotoxickým účinkom materských lymfocytov a rozvoj lokálnej zápalovej reakcie v oblasti utero-placentárneho kontaktu.

Práca bola podporená grantom prezidenta Ruskej federácie č. NSh-131.2012.7, grantom RFBR č. 13-04-00304A.

LITERATÚRA

1. Huppertz B. Anatómia normálnej placenty. J Clin Pathol. 2008; 61(12): 1296-302.

2. James J.L., Carter A.M., Chamley L.W. Umiestnenie človeka od nidácie do 5 týždňov tehotenstva. Časť I: Čo vieme o formatívnom vývoji placenty po implantácii? Placenta. 2012; 33(5): 327-34.

3. Dolžikov A.A., Zabolotnaja S.V. Aplikovaná morfológia pre študentov a lekárov: morfológia ľudskej placenty. Belgorod. 2005. C. 41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Invázia trofoblastov: úloha intracelulárnej cytokínovej signalizácie prostredníctvom prevodníka signálu a aktivátora transkripcie 3 (STAT3). Aktualizácia Hum Reprod. 2008; 14(4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Remodelácia na rozhraní matky a plodu: význam pre poruchy tehotenstva u ľudí. reprodukcie. 2010; 140(6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Leukemický inhibičný faktor podporuje adhéziu extravilózneho trofoblastu človeka v prvom trimestri k extracelulárnej matrici a sekréciu tkanivového inhibítora metaloproteináz-1 a -2. Reprodukcia hukotu. 2008; 23(8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Invázia endovaskulárnych trofoblastov: dôsledky pre patogenézu intrauterinnej rastovej retardácie a preeklampsie. Biol Reprod. 2003; 69(1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. a kol. Cytotrofoblastová vrstva ľudských choriových klkov sa stáva tenšou, ale počas tehotenstva si zachováva svoju štrukturálnu integritu. Biol Reprod. 2007; 76(1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Apoptóza trofoblastov sprostredkovaná kaspázou v termíne ľudských placentárnych klkov je obmedzená na cytotrofoblasty a chýba vo viacjadrovom syncytiotrofoblaste. reprodukcie. 2012; 143(1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Markery vnímavosti endometria, cesta k úspešnej implantácii embrya. Aktualizácia Hum Reprod. 2006; 12(6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Funkcia ľudského trofoblastu počas procesu implantácie. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3:56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Diferenciálne účinky induktorov syncytializácie a apoptózy na bunky choriokarcinómu BeWo a JEG-3. Reprodukcia hukotu. 2006; 21(1): 193-201.

13. Silva R., D'Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integríny: kľúče k odomknutiu angiogenézy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Danngles-Marie V, Pecking A.P., Bellet D. Molekulárne okruhy zdieľané placentárnymi a rakovinovými bunkami a ich dôsledky na proliferatívne, invazívne a migračné kapacity trofoblastov. Aktualizácia Hum Reprod. 2007; 13(2):121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. Úloha alfa(5)beta(1)-integrínu v IGF-I-indukovanej migrácii extravilóznych trofoblastových buniek počas proces implantácie. Mol Hum Reprod. 2004; 10(2):91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Extravilózny trofoblast a deciduálne prirodzené zabíjačské bunky: remodelačné partnerstvo. Aktualizácia Hum Reprod. 2012; 18(4):458-71.

17. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Ľudské trofoblastové bunky prvého trimestra získavajú CD56bright CD16-NK bunky do decidua prostredníctvom expresie a sekrécie CXCL12/faktora 1 odvodeného od stromálnych buniek. J Immunol. 2005; 175 (1): 61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., ​​​​Searle R.F. a kol. Expresia angiogénnych rastových faktorov maternicovými prirodzenými zabíjačskými bunkami počas skorého tehotenstva. J Leukoc Biol. 2006; 80(3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk PL. Molekulárne a funkčné interakcie medzi monocytmi, krvnými doštičkami a endotelovými bunkami a ich význam pre kardiovaskulárne ochorenia. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invázia leukocytov do rozhrania plodu a matky počas tehotenstva. J Leukoc Biol. 2010; 88(4): 625-33.

21. Cao G., Savani R.C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. a kol. Zapojenie endotelového CD44 počas in vivo angiogenézy. Am J Pathol. 2006; 169(1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Indukcia produkcie prostaglandínu E2 leukemickým inhibičným faktorom podporuje migráciu extravilóznej bunkovej línie trofoblastov v prvom trimestri, HTR-8/SVneo. Reprodukcia hukotu. 2007; 22(7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. Úloha apoptózy pri regulácii prežitia a diferenciácie trofoblastov počas tehotenstva. Endocr Rev. 2005; 26(7): 877-97.

24. Hirota Y., Osuga Y., Hasegawa A., Kodama A., Tajima T., Hamasaki K. a kol. Interleukín (IL)-1beta stimuluje migráciu a prežitie buniek cytotrofoblastu klkov v prvom trimestri prostredníctvom IL-8 odvodeného z endometriálnych epitelových buniek. endokrinológie. 2009; 150 (1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P. Signalizácia faktora-1 odvodeného zo stromálnych buniek (SDF-1) reguluje prežitie buniek trofoblastu ľudskej placenty. Mol Hum Reprod. 2004; 10(12): 901-9.

26. Fukushima K., Miyamoto S., Tsukimori K., Kobayashi H., Seki H., Takeda S. a kol. Nádorový nekrotický faktor a vaskulárny endoteliálny rastový faktor indukujú endoteliálne integrínové repertoáre, regulujú endovaskulárnu diferenciáciu a apoptózu v ľudskej extravilóznej trofoblastovej bunkovej línii. Biol Reprod. 2005; 73 (1): 172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Regulácia materského rastového faktora ľudského placentárneho vývoja a rastu plodu. J Endocrinol. 2010; 207 (1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dynamické zmeny v génovej expresii počas diferenciácie ľudského trofoblastu. Nedávne Prog Horm Res. 2003; 58:263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Leukemický inhibičný faktor reguluje diferenciáciu buniek BeWo podobných trofoblastom prostredníctvom aktivácie signalizácie JAK/STAT a MAPK3/1 MAP kinázy cesty. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Chemokín CXCL12 podporuje cross-talk medzi trofoblastmi a decidual stromal

VESTNÍK RAMN /2013/ č.11

bunky v prvom trimestri tehotenstva u ľudí. Reprodukcia hukotu. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N., Fock V, Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J. a kol. Úloha interleukínu-1beta v motilite ľudského trofoblastu. Placenta. 2012; 33(9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A. a kol. CXCL10 a IL-6 indukujú chemotaxiu v ľudských trofoblastových bunkových líniách. Mol Hum Reprod. 2008; 14(7):423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. a kol. Interferón-gama inhibuje inváziu extravilóznych trofoblastových buniek mechanizmom, ktorý zahŕňa zmeny v apoptóze a hladinách proteáz. FASEB J. 2006; 20(14):2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. a kol. Interleukín-11 podporuje migráciu, ale nie proliferáciu, ľudských trofoblastových buniek, čo znamená úlohu pri placentácii. endokrinológie. 2007; 148(11): 5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust D.J. Imunomodulačné úlohy makrofágov na rozhraní matky a plodu. Reprod Sci. 2010; 17(3):209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embryonálna implantácia: cytokíny, adhézne molekuly a imunitné bunky pri vytváraní implantačného prostredia. J Leukoc Biol. 2009; 85(1):4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. a kol. Regulácia extravilóznej invázie trofoblastov prirodzenými zabíjačskými bunkami maternice závisí od gestačného veku. Reprodukcia hukotu. 2010; 25(5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferón gama v úspešných tehotenstvách. Biol Reprod. 2009; 80(5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. Imunologický pohľad na pôvod preeklampsie. Aktualizácia Hum Reprod. 2010; 16(5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulačné T bunky: ako potláčajú imunitné reakcie? IntImmunol. 2009; 21(10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulačné T-bunky a imunitná tolerancia v tehotenstve: nový cieľ liečby neplodnosti? Aktualizácia Hum Reprod. 2009; 15(5): 517-35.

42. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. Tolerogénna súhra(y) medzi HLA-G, myeloidnými APC a regulačnými bunkami. Krv. 2011; 118(25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. HLA-G homodimérom indukovaná sekrécia cytokínov prostredníctvom HLA-G receptorov na ľudských deciduálnych makrofágoch a prirodzených zabíjačských bunkách. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(14): 5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. a kol. Trofoblastové bunky indukujú tolerogénny profil v dendritických bunkách. Reprodukcia hukotu. 2012; 27(9): 2598-606.

45. Gorczynski R.M., Lee L., Boudakov I. Rozšírená indukcia CD4+CD25+ Treg pomocou monoklonálnych protilátok proti CD200R. Transplantácia. 2005; 79(9): 1180-3.

46. ​​​​Nagamatsu T., Schust D.J., Sugimoto J., Bariéra B.F. Ľudské deciduálne stromálne bunky potláčajú sekréciu cytokínov alogénnymi CD4+ T bunkami prostredníctvom interakcií PD-1 ligandu. Reprodukcia hukotu. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Expresia a funkcia PDCD1 na rozhraní medzi ľudskou matkou a plodom. Biol Reprod. 2008; 79(3): 562-9.

48. D'Addio E, Riella L.V., Mfarrej B.G., Chabtini L., Adams L.T., Yeung M. a kol. Spojenie medzi kostimulačnou dráhou PDL1 a Th17 vo fetomaternálnej tolerancii. J Immunol. 2011; 187(9): 4530-41.

49. Sokolov D.I., Selkov S.A. Imunologická kontrola tvorby vaskulatúry placenty. SPb. Vydavateľstvo N-L. 2012. C. 206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Plazma od žien s preeklampsiou inhibuje inváziu trofoblastov. Reprod Sci. 2009; 16(11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Úloha systému IGF pri invázii trofoblastov a preeklampsii. Reprodukcia hukotu. 1999; 14 (Suppl. 2): 90-6.

52. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Koordinovaná regulácia invazívnosti ľudského trofoblastu makrofágmi a interleukínom 10. Biol Reprod. 2007; 76(3):448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W.

Systémové zápalové primovanie v normálnom tehotenstve a preeklampsii: úloha cirkulujúceho syncytiotrofoblastu

mikročastice. J Immunol. 2007; 178(9): 5949-56.

54. Serov V.N. Gestóza je adaptačná choroba. Novosibirsk: RIPEL plus. 2001. C. 208.

55. Spierings D.C., de Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Tkanivová distribúcia smrtiaceho ligandu TRAIL a jeho receptorov. J Histochem Cytochem. 2004; 52(6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. a kol. Lokalizácia angiogénnych rastových faktorov a ich receptorov v ľudskom placentárnom lôžku počas normálneho ľudského tehotenstva. Placenta. 2009; 30(1): 79-87.

57. Lomunova M.A., Talaev V.Yu. Ľudské placentárne trofoblastové bunky: spôsoby ich dozrievania a interakcie s imunitným systémom. Imunológia. 2007; 28(1):50-58.

58 Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Efektorová aktivita deciduálnych CD8+ T lymfocytov na začiatku ľudského tehotenstva. Biol Reprod. 2006; 75(4):562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalfa a TGFbeta podporujú neapoptickú deportáciu trofoblastov a následne spôsobujú aktiváciu endotelových buniek. Placenta. 2010; 31(1): 75-80.

60. Ketlinsky S.A. & Mbirtsev A.S. Cytokíny. Petrohrad: Foliant Publishing LLC. 2008. C. 522.

61. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Modely pre štúdium implantácie ľudského embrya: výber bunkových línií? Biol Reprod. 2010; 82(2): 235-45.

62. Piao H.L., Wang S.C., Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. a kol. Cyklosporín A zvyšuje skreslenie Th2 na rozhraní matky a plodu na začiatku tehotenstva u človeka pomocou interakcie medzi bunkami matky a plodu. PLOS One. 2012; 7(9): e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Funkčná regulácia týmusového stromálneho lymfopoetínu na proliferáciu a inváziu trofoblastov v ľudskom tehotenstve v prvom trimestri. Reprodukcia hukotu. 2010; 25(5): 1146-52.

Ide o skupinu malígnych a benígnych formácií, ktoré sa objavujú z placentárnych trofoblastov. Samotný termín "trofoblastické ochorenie" zahŕňa ochorenia, ako sú invazívne mole, mole (úplné a čiastočné), choriokarcinóm, trofoblastický nádor v mieste placenty a epiteloidný trofoblastický nádor. Základom diagnostiky trofoblastického ochorenia sú CT a ultrazvukové údaje, štúdie určené na stanovenie koncentrácie hCG v krvi. Liečba zahŕňa hysterotómiu, chemoterapiu a evakuáciu krtka.

Čo to je?

Trofoblastická choroba v gynekológii sa vyskytuje v 1-2,5% prípadov zo 100 a považuje sa za pomerne zriedkavú patológiu. Rozvoj tohto ochorenia je nemožné prítomnosť tehotenstva. Maternica vo väčšine prípadov slúži ako hlavné miesto lokalizácie. Stojí za zmienku, že pri trofoblastickej chorobe nie je ani zďaleka jedna forma. Spomedzi rôznych foriem predstavuje choriokarcinóm 17,5% prípadov, parciálny hydatidiformný mol - 5%, úplný - 72,2%, ostatné typy tvoria 5,3%.

Pri trofoblastickom ochorení postupujú proliferatívne anomálie vonkajšej vrstvy embryonálnych buniek, ktoré sa aktívne podieľajú na tvorbe epitelového krytu choriových klkov. Toto ochorenie sa môže objaviť po ukončení tehotenstva aj počas tehotenstva. Priebeh trofoblastickej choroby môže byť malígny a benígny. Ale v každom prípade je trofoblastická choroba nebezpečným stavom, ktorý môže viesť k veľmi negatívnym následkom.

Klasifikácia trofoblastickej choroby

Podľa medzinárodnej klasifikácie sa rozlišujú malígne novotvary a benígne formy trofoblastickej choroby.

Malígne nádory sa delia na:

• chorionkarcinóm;
• invazívny krtek;
• trofoblastický nádor epiteloidných buniek;
• trofoblastický nádor placentárneho lôžka.

Malígne novotvary majú metastatický a nemetastatický klinický priebeh, vysoké alebo nízke riziko.

Na druhej strane sa benígne formy trofoblastickej choroby delia na:

• úplný hydatidiformný mol;
• čiastočná hydatidiformná krtka (mierny vzhľad).

Trofoblastická choroba, ako to ukazuje klasifikácia, môže mať rôzny charakter. Napriek tomu je dôležité zvážiť inú klasifikáciu štádií vývoja choroby, ktorá umožní pochopiť stupeň jej nebezpečenstva.

Klinická klasifikácia FIGO rozlišuje nasledujúce štádiá trofoblastickej choroby:

• prvé (I) štádium: postihnutá je iba maternica, v tomto štádiu nie sú žiadne metastázy;
• druhá (II) fáza: metastázy išli do malej panvy, vagíny, príveskov;
• tretie (III) štádium: metastázy sa dostali do pľúc, nehovoriac o genitáliách;
• štvrté (IV) štádium: objavujú sa ďalšie vzdialené metastázy (slezina, mozog, gastrointestinálny trakt, obličky, pečeň).

Dôvody rozvoja trofoblastickej choroby

Každá forma trofoblastického ochorenia v onkológii sa považuje za jeden etiopatogenetický proces. Z možných príčin trofoblastického ochorenia nie je vylúčený vplyv chrípkových vírusov na trofoblast, špeciálne vlastnosti vajíčka, imunologické faktory, chromozomálne aberácie, deficit proteínov a zvýšená aktivita hyaluronidázy.

Vývoj trofoblastickej choroby sa vyskytuje častejšie u žien starších ako 40 rokov (5-krát vyššia pravdepodobnosť) ako u žien, ktoré ešte nemajú 35 rokov. Existujú aj ďalšie rizikové faktory, medzi ktorými stojí za to vyzdvihnúť potrat, neoprávnené prerušenie tehotenstva či pôrod. Existuje aj taký vzorec, že ​​táto choroba je bežnejšia u žien z východu, ale predstavitelia Západu sú menej náchylní na výskyt patológie.

Po utrpení hydatidiformného krtka sa výrazne zvyšuje šanca na rozvoj choriokarcinómu. Invazívny hydatidiformný krtek sa často vyvíja s úplnou formou hydatidiformného krtka. Čiastočný drift má na tento proces oveľa menší vplyv.

Po ukončení tehotenstva (pôrod, potrat, potrat) alebo počas tehotenstva (ektopického alebo normálneho) sa môže vyvinúť transformácia štruktúr trofoblastu. Dnes je táto téma na internete pomerne dobre pokrytá, aby ste si mohli prečítať ďalšie informácie, stačí zadať dotaz „trofoblastické ochorenie: príčiny“.

Príznaky trofoblastickej choroby

Symptomatológia trofoblastického ochorenia je deklarovaná nadbytkom veľkosti maternice, ktorá nezodpovedá gestačnému veku (50%); bilaterálne cysty tekaluteínu (až 40% prípadov); vaginálne krvácanie (90%). Priebeh cystického driftu je často komplikovaný preeklampsiou, arteriálnou hypertenziou, toxikózou tehotných žien (nekontrolovateľné vracanie), ruptúrou ovariálnych cýst, príznakmi hypertyreózy (tachykardia, hypertermia). Tento proces je tiež negatívne ovplyvnený hojným krvácaním. V niektorých prípadoch s touto formou trofoblastickej choroby dochádza k DIC, PE.

Ak hovoríme o klinických príznakoch invazívneho hydatidiformného krtka, potom stojí za to zdôrazniť:

• infiltratívny rast;
• metastázy do vagíny, vulvy, pľúc;
• vysoké riziko transformácie na choriový karcinóm.

Trofoblastický choriový karcinóm je nebezpečný, pretože pod jeho vplyvom dôjde k zrúteniu steny maternice. V súlade s tým táto forma trofoblastického ochorenia často spôsobuje hojné krvácanie. Metastázy z choriokarcinómu sa rýchlo šíria do panvových orgánov, sleziny, pečene, pľúc, obličiek, mozgu a žalúdka.

Trofoblastický nádor zase vedie k deštrukcii seróznej výstelky maternice, čo tiež spôsobuje krvácanie. Takýto nádor dáva metastázy do vagíny, mozgu a brušnej dutiny.

Nádor epiteloidných buniek sa nachádza na dne maternice alebo v cervikálnom kanáli. Svojimi príznakmi tento nádor pripomína rakovinu tela alebo krčka maternice. Táto forma trofoblastického ochorenia sa prejavuje len niekoľko rokov po pôrode, metastáza je jediná.

Prítomnosť metastáz vyvoláva veľkú bolesť, kašeľ s krvavým spútom, bolesť na hrudníku, žalúdočné krvácanie, črevnú obštrukciu, anémiu, intoxikáciu, kachexiu atď.

Niektoré formy trofoblastického ochorenia môžu spôsobiť bolesť brucha, stlačenie nervových kmeňov, pretrhnutie alebo krútenie kmeňa cysty a perforáciu maternice.

Malo by byť zrejmé, že symptómy trofoblastickej choroby môžu byť rôzne. Ale pri prvých prejavoch by ste sa mali okamžite poradiť s lekárom.

Diagnóza trofoblastickej choroby

Pacientky s trofoblastickým ochorením mali zvyčajne tehotenstvá, ktoré končili potratmi (spontánnymi alebo indukovanými), tubektómiou pre mimomaternicové tehotenstvo a pôrodom.

Mnoho žien sa sťažuje na acyklické krvácanie z maternice, amenoreu, menorágiu, oligomenoreu, bolesti hlavy, bolesti brucha alebo hrudníka, kašeľ, hemoptýzu.

Gynekologické vyšetrenie pomáha určiť skutočnú veľkosť maternice, ktorá nie vždy zodpovedá gestačnému veku alebo popôrodnému obdobiu. Často môže gynekológ pomocou palpácie identifikovať nádorové uzliny v maternici, vagíne a malej panve.

Transvaginálny ultrazvuk je ideálny na detekciu nádorov s minimálnou veľkosťou 4 mm. Veľké tekaluteínové ovariálne cysty budú patognomickým znakom trofoblastického ochorenia.

Metastázy v panve a vzdialených orgánoch sa určujú pomocou pomocných metód:

• Ultrazvuk brušnej dutiny, pečene, obličiek;
• rentgén hrude;
• MRI mozgu;
• CT pľúc.

V prípade zistenia metastáz je potrebná konzultácia s brušným chirurgom, pulmonológom, urológom, neurochirurgom.

Liečba trofoblastickej choroby

Pri trofoblastickej chorobe je taktika liečby určená jej formou a štádiom.

Na liečbu hydatidiformného mola sa používa vákuová extrakcia, po ktorej nasleduje kontrolná kyretáž dutiny maternice. Po odstránení hydatidiformného krtka je používanie antikoncepcie povinné počas jedného roka. S dynamickým - poklesom hCG a chemoterapia nie je predpísaná.

Ak hovoríme o prípade trofoblastickej choroby s malígnymi príznakmi, potom je predpísaná chemoterapia. Schéma tohto kurzu môže byť nasledovná: Etoposid + Cisplatina; Metotrexát + daktinomycín alebo daktinomycín + metotrexát + cisplatina + vinkristín.

Chirurgická metóda je vhodná pri perforácii steny maternice s hroziacim krvácaním z primárneho nádoru a rezistenciou na chemoterapiu. U pacientov v reprodukčnom veku sa vykonáva hysterotómia zachovávajúca orgán, po ktorej nasleduje excízia nádorových tkanív. Ak žena neplánuje porodiť deti, potom sa praktizuje radikálna exstirpácia maternice alebo supravaginálna amputácia.

Po ukončení liečby sa niekoľkokrát do roka vykonáva echografická kontrola, monitorovanie hCG, dynamická rádiografia pľúc atď.

U žien, ktoré mali trofoblastickú chorobu, je tehotenstvo povolené po liečbe najskôr o 12-18 mesiacov neskôr.

Prognóza trofoblastickej choroby

Trofoblastické ochorenie maternice pri správnej a včasnej liečbe prechádza bez komplikácií. Chemoterapia dáva 100% výsledok pri liečbe trofoblastického ochorenia s nemetastatickým priebehom a 70% s metastatickou formou.

Vo väčšine prípadov môžu mladé ženy počítať s úplným zachovaním generatívnej funkcie. Pri dodržaní všetkých odporúčaní a predpisov lekára sa môžete spoľahnúť na úspešný priebeh nasledujúceho tehotenstva. Musíte absolvovať vyšetrenie dvakrát ročne a neustále byť pod dohľadom lekára, udržiavať monogram a používať antikoncepciu.

Ak hovoríme o relapsoch trofoblastickej choroby, potom sa pozorujú iba v 3-8% prípadov.

- všeobecný pojem, ktorý kombinuje rôzne formy proliferatívnej neoplázie trofoblastu súvisiacej s tehotenstvom. Termín "trofoblastická choroba" zahŕňa hydatidiformnú molu (čiastočnú a úplnú), invazívnu hydatidiformnú molu, choriokarcinóm, epiteloidný trofoblastický nádor, trofoblastický nádor v mieste placenty. Diagnóza trofoblastickej choroby je založená na ultrazvukových a CT údajoch, štúdiách koncentrácie hCG v krvi. Liečba môže zahŕňať evakuáciu krtkov, chemoterapiu, hysterotómiu.

Všeobecné informácie

Klinické znaky invazívnej hydatidiformnej mole sú infiltratívny rast, vysoká pravdepodobnosť transformácie na choriokarcinóm, v tretine prípadov - metastázy do vulvy, vagíny a pľúc. Trofoblastický choriový karcinóm je schopný hlboko infiltrovať a deštruovať stenu maternice, takže zvyčajne prvým prejavom tejto formy trofoblastického ochorenia je masívne krvácanie. Choriokarcinóm má vysokú frekvenciu metastáz do pľúc, panvových orgánov, pečene, sleziny, mozgu, obličiek, žalúdka, čo spôsobuje zodpovedajúce klinické príznaky.

Trofoblastický nádor placentárneho lôžka má infiltračný rast, ktorý je sprevádzaný deštrukciou serózneho krytu maternice, krvácaním; môže metastázovať do pošvy, brušnej dutiny, mozgu. Epiteloidný bunkový trofoblastický nádor je častejšie lokalizovaný v oblasti fundusu maternice a v cervikálnom kanáli, ktorý sa môže prejavovať príznakmi typickými pre rakovinu tela alebo krčka maternice. Táto forma trofoblastického ochorenia sa často prejavuje niekoľko rokov po tehotenstve a ohlasuje sa prítomnosťou vzdialených metastáz.

V dôsledku prítomnosti metastáz sa môžu vyskytnúť bolesti hlavy, hrudníka, kašeľ s krvavým spútom, žalúdočné krvácanie, nepriechodnosť čriev, parézy, intoxikácia, anémia, kachexia a pod.. Pri rôznych formách trofoblastického ochorenia sa môžu vyskytnúť bolesti brucha spojené s klíčenie parametrického nádoru, kompresia nervových kmeňov, perforácia maternice, ruptúra ​​alebo torzia nohy cysty.

Diagnóza trofoblastickej choroby

V anamnéze majú všetky pacientky s trofoblastickým ochorením tehotenstvo, ktoré sa skončilo potratom (umelým alebo spontánnym), pôrodom, tubektómiou pre mimomaternicové tehotenstvo. Väčšina pacientok sa sťažuje na amenoreu, acyklické krvácanie z maternice, oligomenoreu, menorágiu, bolesti brucha alebo hrudníka, bolesti hlavy, hemoptýzu, kašeľ. Pri gynekologickom vyšetrení sa zistí zväčšená maternica, ktorá nezodpovedá správnemu gestačnému veku alebo popôrodnému obdobiu. Často sa gynekológovi podarí prehmatať nádorové uzliny v maternici, panve, vagíne.

Po priebehu terapie sa monitoruje hCG a povaha menštruačného cyklu, echografická kontrola, dynamická rádiografia pľúc podľa indikácií - MRI mozgu počas 2-3 rokov. Tehotenstvo pre ženy, ktoré mali trofoblastickú chorobu, je povolené najskôr po 12-18 mesiacoch. po vyliečení.

Prognóza trofoblastickej choroby

Správnosť a včasnosť liečby trofoblastickej choroby zaručuje v prevažnej väčšine prípadov dobrú prognózu. Chemoterapia dokáže vyliečiť 100 % pacientov s nemetastazujúcim trofoblastickým ochorením a asi 70 % s metastatickými formami.

U mladých žien je zvyčajne možné zachovať generatívnu funkciu. Ďalšie pozorovanie a vyšetrenie, udržiavanie menogramu a antikoncepcia nám umožňujú počítať s úspešným priebehom nasledujúceho tehotenstva. Relapsy trofoblastickej choroby sa pozorujú v 3-8% prípadov.